Home » Исследователи выявили общий молекулярный механизм при раке и беременности, который подавляет иммунную систему

Исследователи выявили общий молекулярный механизм при раке и беременности, который подавляет иммунную систему

Исследователи выявили общий молекулярный механизм при раке и беременности, который подавляет иммунную систему

В недавнем исследовании, опубликованном в КлеткаГруппа исследователей выяснила общие механизмы иммунной толерантности при раке и беременности, сосредоточившись на роли гомолога 4 B7 (B7-H4), индуцированного прогестагеном (белок контрольной точки иммунной системы), как контрольной точки онкофетальной иммунной толерантности (механизмы, обеспечивающие иммунное сосуществование раковых и фетальных клеток).

Исследование: B7-H4, вызванный прогестагеном, способствует онкофетальной иммунной толерантности. Кредит изображения: Juan Gaertner/Shutterstock.com

Фон

Блокада иммунных контрольных точек (ICB) вызывает стойкие реакции при различных видах рака; однако большинство пациентов не реагируют на текущую иммунотерапию из-за ключевых иммунорегуляторных механизмов, способствующих развитию подавляющих сетей в микроокружении опухоли (TME). Это приводит к уклонению рака от иммунного ответа и устойчивости к ICB.

Беременность, идеальная модель для изучения иммунной толерантности, разделяет критические иммуносупрессивные пути с раком, включая программируемый лиганд смерти 1 (PD-L1), человеческий лейкоцитарный антиген G (HLA-G), индоламин 2,3-диоксигеназу (IDO) и Tregs. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы полностью понять механизмы и терапевтический потенциал воздействия на B7-H4 при раке и иммунной толерантности, связанной с беременностью.

Об исследовании

В исследованиях на животных модель спонтанной опухоли была вызвана с использованием медроксипрогестерона ацетата (МПА) и 7,12-диметилбенз[a]антрацен

(DMBA). Самкам мышей дикого типа (WT) и мышей B7-H4−/− того же возраста подкожно имплантировали гранулу, содержащую медленно высвобождающийся MPA. Мышам вводили 1 мг DMBA еженедельно через желудочный зонд в течение шести доз.

Рост опухоли отслеживался, и поддающиеся оценке числа опухолей регистрировались. Размеры опухоли измерялись штангенциркулем, и рассчитывалась площадь опухоли. Отслеживалась безопухолевая и общая выживаемость. Для установления трансплантируемых опухолей первичные клетки были выделены из опухолевых узелков и инокулированы мышам дикого типа подкожно для пассажа in vivo. Эти клетки использовались для установления подкожных трансплантируемых опухолей для терапевтических моделей с использованием мифепристона (RU486), BD-9136 или анти-PD-L1.

Read more:  Исследование предупреждает, что ваш браслет умных часов может содержать потенциально опасные бактерии, такие как кишечная палочка

Мыши были рандомизированы в группы лечения и отслеживались на предмет отсутствия опухолей и общей выживаемости. Экспрессия B7-H4 на эндометриальных эпителиальных клетках мышей (MEEC) была исследована путем введения RU486 мышам дикого типа и сбора маток для выделения клеток.

В моделях беременности самки мышей C57BL/6 (WT) и B7-H4−/− спаривались с самцами мышей Bagg Albino, штамм C (BALB/c) (распространенная инбредная линия лабораторных мышей) и C57BL/6 для аллогенного и сингенного спаривания соответственно. Беременных мышей подвергали эвтаназии на 13,5-й день гестации, и регистрировали количество всех плодов и резорбированных плодов. Рассчитывали скорость резорбции плода. Кластер дифференцировки (CD)4 и CD8 Т-клетки (лимфоциты, которые идентифицируют и уничтожают инфицированные или раковые клетки) были истощены с использованием специфических антител, а эффективность истощения была подтверждена с помощью проточной цитометрии. Перенос эмбрионов осуществлялся путем обработки самок мышей WT и B7-H4−/− сывороточным гонадотропином беременных кобыл (ГСЖК) и хорионическим гонадотропином человека (ХГЧ), спаривания их с соответствующими самцами и переноса двухклеточных эмбрионов мышам-реципиентам. Результаты беременности исследовались на 13,5 или 14,5 день гестации.

Результаты исследования

Для изучения ранее не оцененных механизмов онкофетальной иммунной толерантности были перекрестно проанализированы 14 наборов данных секвенирования РНК отдельных клеток (scRNA-seq) из различных TME и плаценты с упором на «чужие» клеточные компоненты опухолевых и трофобластных клеток. Учитывая важность главного комплекса гистосовместимости (MHC) и сопутствующих молекул в иммунном ответе, были оценены паттерны экспрессии MHC, ключевых членов семейства B7 и членов семейства TNF.

Анализ подтвердил ранее сообщенные ключевые гены, экспрессируемые в опухолевых и трофобластных клетках. Например, высокая экспрессия фибриногеноподобного белка 1 (FGL1) была обнаружена в опухолевых клетках, а высокая экспрессия HLA-G — в трофобластных клетках плаценты. Интересно, что B7-H4 V-Set Domain Containing T Cell Activation Inhibitor 1 (VTCN1) был признан самым высокоэкспрессируемым геном в опухолевых клетках TME и трофобластных клетках плаценты. Таким образом, транскрипты B7-H4 экспрессируются в основных клеточных компонентах как TME, так и плаценты.

Read more:  В мэрии Нэнси открывается центр вакцинации против оспы обезьян.

Анализ был расширен до базы данных Tumor Immune Single-cell Hub 2 (TISCH2) для сравнения паттернов экспрессии B7-H4 и PD-L1 (B7-H1, CD274). B7-H4 в первую очередь экспрессировался опухолевыми клетками, в то время как различные типы клеток, включая миелоидные клетки, широко экспрессировали PD-L1. Среди многих типов рака самые высокие уровни транскриптов B7-H4 были у раков, возникающих из женских репродуктивных органов, таких как рак молочной железы и яичников.

Этот анализ данных scRNA-seq совпал с данными bulk RNA-seq из The Cancer Genome Atlas (TCGA), показав самые высокие уровни транскриптов B7-H4 при раке груди, яичников и эндометрия. Высокие уровни белка B7-H4 были обнаружены при раке груди и эндометрия, а промежуточные уровни — при раке шейки матки. Таким образом, транскрипты и белки B7-H4 высоко экспрессируются при пангинекологических раковых заболеваниях.

На границе мать-плод B7-H4 в основном экспрессировался клетками трофобласта. Клетки трофобласта человека состоят из анатомически и функционально различных подмножеств, включая вневорсинчатые клетки трофобласта (EVT), ворсинчатые клетки цитотрофобласта (VCT) и синцитиотрофобласт (SCT). Была проанализирована экспрессия транскриптов B7-H4 в подмножествах трофобласта из человеческих беременностей первого триместра, критической стадии для установления иммунной толерантности матери и плода. Экспрессия HLA-G в основном была обнаружена в EVT, экспрессия CD274 в EVT и SCT, а VTCN1 во всех трех подмножествах клеток трофобласта. Транскрипты VTCN1 также были обнаружены в in vitro дифференцированных EVT.

Иммуногистохимическое (ИГХ) окрашивание продуктов зачатия (ПОЦ) от человеческих беременностей в первом триместре показало, что HLA-G+ EVTs экспрессировали белок B7-H4. Мультиплексное IHC окрашивание выявило одновременную экспрессию B7-H4 и HLA-G в EVTs. Линия клеток трофобласта JEG-3 (клеточная линия хориокарциномы плаценты человека) также экспрессировала как HLA-G, так и B7-H4. VCTs и SCT экспрессировали различные уровни белка B7-H4. В соответствии с предыдущими сообщениями, эпителиальные клетки амниона также экспрессировали B7-H4, обеспечивая дополнительный тип клеток B7-H4+ на человеческом интерфейсе мать-плод.

Read more:  Боль в животе и газы, признаки рака толстой кишки. История человека, который боится, что умрет до рождения сына. Рак в терминальной стадии с распространенными метастазами

Выводы

Подводя итог, можно сказать, что иммунная толерантность имеет решающее значение как для прогрессирования рака, так и для устойчивости к ИКБ, а также для успешного развития плода во время беременности. Несколько иммуносупрессивных путей, таких как PD-L1, HLA-G, индоламин 2,3-диоксигеназа (IDO) и Tregs, являются общими для TME и плаценты.

Это исследование определяет B7-H4 как ранее нераспознанную контрольную точку онкофетальной иммунной толерантности, управляемую сигнализацией прогестерона. B7-H4 поддерживает локальное подавление иммунитета в TME и на интерфейсе мать-плод, гарантируя, что эти участки остаются иммунопривилегированными во время прогрессирования рака и беременности. Эта молекулярная регуляция способствует более широкой клеточной иммуносупрессивной сети, которая имеет решающее значение для иммунной толерантности в обоих контекстах.

2024-07-11 11:17:00


1720697866
#Исследователи #выявили #общий #молекулярный #механизм #при #раке #беременности #который #подавляет #иммунную #систему

Leave a Comment

This site uses Akismet to reduce spam. Learn how your comment data is processed.