Коронавирус: слабое место Ремдесивира

Препарат Ремдесивир слабо подавляет новый коронавирус SARS-CoV-2. Исследовательские группы из Геттингена и Вюрцбурга выяснили, почему это так.

Ремдесивир – первый препарат против Covid-19, получивший условное одобрение в Европе и США. Препарат разработан для подавления быстрой репликации вируса SARS-CoV-2 в клетках человека путем блокирования вирусной копировальной машины, называемой РНК-полимеразой.

Исследователи из Института биофизической химии Макса Планка (MPI) в Геттингене и Университета Вюрцбурга выяснили, как ремдесивир вмешивается в вирусную полимеразу во время копирования и почему он не подавляет ее полностью. Их результаты объясняют, почему препарат оказывает достаточно слабое действие. (Nature Communications, 12 января 2021 г.)

«После сложных исследований мы пришли к простому выводу, – говорит директор Max Planck Патрик Крамер. «Ремдесивир действительно мешает полимеразе выполнять свою работу, но только после некоторой задержки. И препарат не полностью останавливает фермент ».

Дублирование РНК – колоссальная задача

В начале пандемии команда Крамера из MPI для биофизической химии выяснила, как коронавирус дублирует свой геном РНК. Для патогена это колоссальная задача, поскольку его геном включает около 30 000 строительных блоков РНК, что делает его особенно длинным.

Чтобы выяснить механизм действия ремдесивира, команда Крамера сотрудничала с группой Клаудии Хёбартнер. Последние производили специальные молекулы РНК для структурных и функциональных исследований. «Структура Ремдесивира напоминает структуру строительных блоков РНК», – объясняет Хебартнер, профессор химии в Вюрцбургском университете. Таким образом, полимераза вводится в заблуждение и интегрирует вещество в растущую цепь РНК.

Пауза вместо блокировки

После того, как ремдесивир был включен в вирусный геном, исследователи исследовали комплексы полимераза-РНК, используя биохимические методы и криоэлектронную микроскопию. Они обнаружили, что процесс копирования приостанавливается именно тогда, когда добавляются еще три строительных блока после того, как ремдесивир был включен в цепь РНК.

«Полимераза не позволяет установить четвертую. Эта пауза вызвана только двумя атомами в структуре ремдезивира, которые зацепляются за определенный сайт полимеразы.

Однако ремдесивир не полностью блокирует продукцию РНК. Часто полимераза продолжает свою работу после исправления ошибки », – объясняет Горан Кокич, научный сотрудник лаборатории Крамера, который вместе с Хауке Хилленом, Димитрием Тегуновым, Кристианом Динеманном и Флорианом Зейтцем проводил важные эксперименты. Все они являются первыми авторами публикации об этой работе, недавно опубликованной в научном журнале Nature Communications.

Улучшение ремдесивира и его эффекта

Понимание того, как работает ремдесивир, открывает перед учеными новые возможности для борьбы с вирусом. «Теперь, когда мы знаем, как ремдесивир ингибирует коронную полимеразу, мы можем работать над улучшением этого вещества и его эффекта. Кроме того, мы хотим найти новые соединения, которые остановят вирусную копировальную машину, – говорит директор Max Planck Крамер.

«Проводимые в настоящее время вакцинации необходимы для того, чтобы взять под контроль пандемию. Но нам также необходимо разработать эффективные лекарства, которые смягчат прогрессирование заболевания Covid-19 в случае заражения ».

Публикация

Горан Кокич *, Хауке Свен Хиллен *, Димитрий Тегунов *, Кристиан Динеманн *, Флориан Зейтц *, Яна Шмитцова, Лукас Фарнунг, Аарон Сиверт, Клаудия Хебартнер, Патрик Крамер: Механизм ингибирования полимеразы SARS-CoV-2 ремдесивиром. Nature Communications 12, 279 (2021), DOI: 10.1038 / s41467-020-20542-0 (* равный вклад)

.

Leave a Comment