Механизм остановки полимеразы SARS-CoV-2 ремдесивиром

Ремдесивир – единственный одобренный FDA препарат для лечения пациентов с COVID-19. Активная форма ремдесивира действует как аналог нуклеозидов и ингибирует РНК-зависимую РНК-полимеразу (RdRp) коронавирусов, включая SARS-CoV-2. Ремдесивир включается RdRp в растущий продукт РНК и позволяет добавить еще три нуклеотида до остановки синтеза РНК. Здесь мы используем химию синтетической РНК, биохимию и криоэлектронную микроскопию, чтобы установить молекулярный механизм остановки RdRp, индуцированной ремдесивиром. Мы показываем, что добавление четвертого нуклеотида после включения ремдезивира в продукт РНК нарушается барьером для дальнейшей транслокации РНК. Этот барьер транслокации вызывает удерживание 3′-нуклеотида РНК в сайте связывания субстрата RdRp и препятствует проникновению следующего нуклеозидтрифосфата, тем самым останавливая RdRp. В структуре состояния остановки ремдезивира 3′-нуклеотид РНК-продукта совпадает и располагается с основанием-матрицей в активном центре, и это может нарушить корректирующее считывание вирусной 3′-экзонуклеазой. Эти механистические идеи должны облегчить поиск улучшенных антивирусных препаратов, нацеленных на репликацию коронавируса.

.

Leave a Comment