Новые карты химических меток на ДНК могут помочь осветить причины нарушений развития

В ходе исследований, направленных на выявление причин нарушений развития человека, ученые Солка создали 168 новых карт химических меток на нитях ДНК, называемых метилированием, у развивающихся мышей.

Данные, опубликованные 29 июля 2020 года, в специальном издании Природа посвященный проекту ENCODE (общественная исследовательская работа, направленная на выявление всех функциональных элементов в геномах человека и мыши), может помочь сузить области человеческого генома, которые играют роль при таких заболеваниях, как шизофрения и синдром Ретта. Авторы статьи также находятся на двух дополнительных работах в специальном издании.

Это единственный доступный набор данных, который анализирует метилирование у развивающейся мыши с течением времени, ткань за тканью. Он станет ценным ресурсом, который поможет сузить причинные ткани болезней развития человека “.

Джозеф Экер, профессор лаборатории геномного анализа Солка, старший автор и исследователь Медицинского института Говарда Хьюза

Хотя последовательность ДНК, содержащаяся в каждой клетке вашего тела, практически идентична, химические метки на этих нитях ДНК придают клеткам уникальную идентичность. Например, паттерны метилирования на клетках взрослого мозга отличаются от паттернов на клетках взрослой печени. Это частично из-за коротких участков в геноме, называемых энхансерами. Когда белки фактора транскрипции связываются с этими энхансерными областями, гораздо более вероятно, что целевой ген будет экспрессироваться. Однако, когда энхансер метилирован, факторы транскрипции, как правило, не могут связываться, и связанный ген менее вероятно активируется; эти метильные метки сродни ручному тормозу после парковки автомобиля.

Исследователи знают, что мутации в этих энхансерных областях – влияя на уровни экспрессии соответствующего гена – могут вызвать заболевание. Но существуют сотни тысяч энхансеров, и они могут находиться далеко от гена, который они помогают регулировать. Столь сложной задачей было выяснить, какие мутации энхансера могут играть роль при заболевании развития.

В новой работе Экер и его коллеги использовали экспериментальные технологии и вычислительные алгоритмы, которые они ранее разработали, чтобы изучить паттерны метилирования ДНК клеток в образцах десятков типов тканей от мышей на восьми стадиях развития.

«Широта образцов, к которым мы применили эту технологию, является тем, что действительно является ключевым», – говорит первый автор Yupeng He, который ранее работал научным сотрудником Salk и в настоящее время является старшим научным сотрудником по биоинформатике в Guardant Health.

Они обнаружили более 1,8 миллиона областей генома мыши, которые имели вариации в метилировании в зависимости от ткани, стадии развития или того и другого. На ранних этапах развития эти изменения в основном сводились к потере метилирования ДНК – подобно снятию тормоза с экспрессии генов и включению генов развития. Однако после рождения большинство сайтов снова стали метилированными, что тормозило экспрессию генов по мере приближения мыши к рождению.

«Мы считаем, что удаление метилирования делает весь геном более открытым для динамической регуляции во время развития», – говорит он. «После рождения гены, важные для раннего развития, должны быть более устойчиво замалчиваться, потому что мы не хотим, чтобы они включались в зрелой ткани, поэтому именно тогда происходит метилирование и помогает отключить ранние усилители развития».

В прошлом многие исследователи изучали метилирование путем нахождения областей генома рядом с генами, называемыми CpG-островками – участками ДНК, в которых содержится много пар оснований цитозина и гуанина, поскольку типичное метилирование происходит при добавлении метила к цитозин, за которым следует гуанин. Тем не менее, в новой работе He и Ecker показали, что 91,5 процента вариаций метилирования они обнаружили во время разработки вдали от CpG-островков.

«Если вы посмотрите только на те островные районы CpG, которые находятся рядом с генами, как это делают многие люди, вы упустите множество значимых изменений ДНК, которые могут быть непосредственно связаны с вашими вопросами исследования», – говорит он.

Чтобы показать полезность их нового набора данных, исследователи изучили генетические вариации, которые были связаны с 27 заболеваниями и расстройствами у людей в предыдущих исследованиях по геномной ассоциации (GWAS). Они обнаружили связь между некоторыми мутациями при заболеваниях человека и ткане-специфическими паттернами метилирования в соответствующих областях генома мыши. Например, мутации, связанные с шизофренией, с большей вероятностью были обнаружены в подозреваемых областях генного контроля в геноме мыши, которые претерпевают изменения метилирования в области мозга, называемой передним мозгом, во время развития. Такие паттерны могут помочь другим исследователям определить, на каких мутациях GWAS они должны сосредоточиться.

Источник:

Ссылка на журнал:

Привет., и другие. (2020) Динамика пространственно-временной метиломы ДНК развивающегося плода мыши. Природа. doi.org/10.1038/s41586-020-2119-x,

,

Leave a Comment