Home » Новые открытия в отношении ингибиторов открывают путь к предотвращению лекарственной устойчивости, связанной с PXR

Новые открытия в отношении ингибиторов открывают путь к предотвращению лекарственной устойчивости, связанной с PXR

Смерть от рака или инфекций может произойти, когда доступные методы лечения неэффективны. После включения прегнан X-рецептор (PXR) активирует экспрессию генов, кодирующих ферменты, которые метаболизируют внешние химические вещества, включая лекарства. Это вызывает значительное падение эффективности химиотерапии, противовирусных препаратов и других фармацевтических препаратов. Блокировать активность PXR чрезвычайно сложно, поскольку многие лекарства, связывающие белок, намеренно или непреднамеренно, активируют его. Ученые Детской исследовательской больницы Св. Иуды использовали химические и структурные исследования при разработке ингибиторов PXR, чтобы лучше понять этот процесс. Результаты, опубликованные в журнале Nature Communications, дают новое представление о взаимосвязи между соединениями, которые активируют PXR, и соединениями, которые блокируют его активность, что имеет значение для разработки более эффективных терапевтических средств.

Удаление токсичных соединений из нашего организма является жизненно важным процессом для поддержания общего здоровья и благополучия. Для этого в организме человека имеется система удаления токсинов. Семейство белков, называемых цитохромом P450, играет важную роль в этом процессе; однако эти белки не различают токсины и благие намерения. Часто необходимы более высокие дозы лекарств, чтобы преодолеть работу, которую эти белки выполняют по выведению из организма как лекарств, так и токсинов. Уровни белка цитохрома P450 повышаются, когда лекарство связывается с соответствующими регуляторами, такими как ядерные рецепторы, и активирует их, что, в свою очередь, активирует экспрессию генов цитохрома P450. В частности, PXR регулирует экспрессию CYP3A4, центрального игрока в метаболизме лекарств.

«PXR — это фактор транскрипции, который регулирует экспрессию гена CYP3A4, и когда лекарство связывается с PXR и активирует его, оно активирует CYP3A4», — сказал соответствующий автор Таошэн Чен, доктор философии, Департамент химической биологии и терапии Сент-Джуда. «CYP3A4 метаболизирует более половины лекарств, представленных на рынке, поэтому очевидно, насколько это важно».

Read more:  Spotify объявил о сокращении 1500 рабочих мест

Ингибиторы CYP3A4, такие как ритонавир, показали пользу при использовании в сочетании с препаратом против SARS-CoV-2 Паксловид, предотвращая слишком быстрый метаболизм его активного ингредиента, нирмарелвира, CYP3A4. Прямое ингибирование активности PXR представляет собой альтернативное решение для контроля метаболизма лекарств с помощью CYP3A4. Если белки, метаболизирующие лекарства, такие как CYP3A4, являются наемными головорезами, то PXR представляет собой босса мафии.

Задача исследователей состояла в том, чтобы преодолеть поколения эволюции PXR, которая превратила белок в мощную беспорядочную смесь лигандов. «Многие соединения могут связываться с PXR», — объяснил Чен. «Есть даже очень небольшие соединения, которые сами по себе неактивны. Но если объединить несколько из них, они могут связываться с разными областями PXR и вместе активировать его». Гибкость, которая позволяет ему связывать тысячи различных соединений, также означает, что ингибирование его функции требует ловкого прикосновения.

Предыдущая работа лаборатории Чена по открытию ингибитора PXR выявила ингибитор SPA70 как потенциального кандидата. Но как свидетельство уникальных возможностей PXR, очень незначительные изменения в SPA70 превратили его в активатора, а не в ингибитора. В этом исследовании Чен и его команда использовали химические и структурные исследования, чтобы понять молекулярную основу тонких различий между связыванием активатора и ингибитора.

Чтобы устранить эти различия, исследователи использовали рентгеновскую кристаллографию, чтобы получить первые в мире атомные структуры PXR, связанного с ингибитором, представив четыре новые структуры PXR с различными связанными ингибиторами. Их можно использовать для сравнения старых и новых структур PXR, связанных с активаторами с почти идентичными химическими структурами ингибиторам, чтобы точно определить точные области белка, которые управляют активностью PXR.

«Структуры активатора и ингибитора очень похожи, за исключением того, что активаторы взаимодействуют с областью PXR, которую мы называем функцией активации-2, AF2», — сказал Чен. «Ингибитор не смог эффективно взаимодействовать».

Read more:  Сенаторы предлагают принять жесткие меры в отношении бывших ветеранов, работающих на иностранные державы

Область AF2, по-видимому, имеет решающее значение для определения того, будет ли лекарство действовать как активатор или ингибитор. «Когда у вас есть активатор, конформация AF2 отличается от конформации, индуцируемой ингибитором. И это будет способствовать рекрутированию либо коактиватора, либо корепрессора соответственно», — объяснил Чен. «Итак, это почти как привратник».

Опираясь на информацию, полученную от этих структур, исследователи обнаружили, что они могут переключать лекарства между активатором и ингибитором, рационально добавляя или удаляя фрагменты молекул на основе выявленных «горячих точек» внутри белка. Чен надеется, что эти результаты послужат толчком к новым исследованиям более эффективных ингибиторов PXR, которые потенциально могут быть использованы для предотвращения метаболизма лекарств, опосредованного PXR.

Гарсия-Мальдонадо Э., Хубер А.Д., Чай С.К. и др.
Химические манипуляции с переключателем активации/ингибирования ядерного рецептора PXR.
Nat Commun 15, 4054, 2024. doi: 10.1038/s41467-024-48472-1

2024-05-14 08:00:00


1715762569
#Новые #открытия #отношении #ингибиторов #открывают #путь #предотвращению #лекарственной #устойчивости #связанной #PXR

Leave a Comment

This site uses Akismet to reduce spam. Learn how your comment data is processed.