Новый подход к повышению стабильности Ремдесивира

Недавнее исследование, опубликованное на сервере препринтов bioRxiv * обсуждает метод повышения стабильности Ремдесивира, который в настоящее время является единственным противовирусным препаратом, одобренным Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) для лечения коронавирусной болезни 2019 (COVID-19). Это было достигнуто в присутствии плазмы путем инкапсуляции лекарства в новый полимер NV-387 на основе платформенной технологии (NV-CoV-2-R).

Учиться: Полимер NV-387 на основе технологии Nanoviricides Platform защищает Ремдезивир от плазменного катаболизма in vitro: важность его увеличенного срока службы для действия in vivo. Кредит изображения: Любимый сотрудник / Shutterstock.com

Ремдесивир как потенциальный препарат против COVID-19

С момента появления в декабре 2019 года в Ухане, Китай, вирус тяжелого острого респираторного синдрома 2 (SARS-CoV-2), который является вирусом COVID-19, заразил более 245 миллионов человек и стал причиной более 4,9 миллиона смертей. глобально. Профилактические меры реализуются и продолжают развиваться; однако терапевтические решения, направленные на этиологию COVID-19, еще предстоит найти. Изучаются противовирусные препараты, которые влияют на активность аналогичного вируса, в частности, путем ингибирования ключевых вирусных рибонуклеиновых кислот (РНК) -зависимых РНК-полимераз (RdRp).

Ремдесивир (RDV, GS-5734) представляет собой пролекарство противовирусных нуклеотидов широкого спектра действия, которое связано с сильнодействующим действием. in vitro противовирусная активность против разнообразной группы РНК-вирусов, таких как вирус Эбола (EBOV), ближневосточный респираторный синдром (MERS) -CoV, SARS-CoV и респираторно-синцитиальный вирус (RSV). Этот препарат разрушает коронавирус, ингибируя полимеразы РНК.

Некоторые из защитных эффектов RDV в исследованиях на животных были установлены против вируса Эбола, MERS-CoV и вируса Nipah. Недавние исследования продемонстрировали терапевтическую эффективность RDV против SARS-CoV-2 у мышей и макак-резусов с ослаблением респираторных симптомов и уменьшением повреждения легких.

В 2020 году RDV был одобрен FDA в различных клинических испытаниях в качестве единственного терапевтического средства для значительного уменьшения легочной патологии у пациентов с COVID-19.

Ограничения RDV

Несмотря на многообещающие результаты RDV, это in vitro эффективность не коррелирует с клиническими результатами, наблюдаемыми у людей. Кроме того, ремсдесивир также вызывает побочные эффекты, такие как возможное повреждение печени, а также возможные изменения в почках и митохондриях.

Важно отметить, что RDV нестабилен в присутствии плазмы, что снижает ее in vivo эффективная концентрация. Метаболизм RDV сокращает время воздействия, необходимое для эффективного устранения вируса. Таким образом, настоящее исследование инкапсулирует RDV для повышения его стабильности и обсуждает потенциальное использование этого полимера. in vivo.

РДВ с полимерным инкапсулированием на основе ПЭГ

В настоящем исследовании использовался полимер на основе полиэтиленгликоля (PEG) 1, состоящий из PEG-1000 и C16-алкильных звеньев в мономерной единице. Полимер PEG образует гидрофильную оболочку, в то время как алкильные цепи плавают вместе, образуя гибкое ядро, подобное иммобилизованной капле масла.

В текущем исследовании исследователи предложили механизм действия, заключающийся в том, что нановирицид захватывается вирусом и окутывает его. Эта инкапсуляция не позволяет вирусу проникать в клетки-хозяева и инфицировать их. Поскольку нановирицид небольшой, он легко циркулирует в организме, одновременно блокируя размножение вируса, который уже заразил клетку.

В настоящем исследовании исследователи определили эффективность полимера для защиты RDV от катаболизма, опосредованного плазмой.

A: Новая технология платформы: Нановирицид – это имитатор клетки: вирусная частица, связывающаяся с клеткой через CD4 и корецептор. Нановирицид для вируса «похож» на человеческую клетку. Нановирицид достаточно велик, чтобы вирусная частица могла зацепиться за него, однако он еще достаточно мал, чтобы легко циркулировать в организме. Вместо того, чтобы вирусная частица попадала в нановирицид, нановирицид оборачивается вокруг вирусной частицы и инкапсулирует ее, используя ту же способность вирусной частицы проникать в клетку. Устойчивость вируса к препарату Нановирицид маловероятна, потому что даже когда вирус мутирует, он все еще связывается с одним и тем же рецептором (рецепторами) клеточной поверхности таким же образом. B: схематическое изображение действия нановирицида на вирусную частицу.

Результаты исследования

В исследовании, зависящем от времени, исследователи измерили уровни RDV с помощью анализа жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии (LC-MS) голого RDV по сравнению с RDV-NV387 (ремдесивир, инкапсулированный в полимер NV-387), оба из которых были инкубировали с крысиной плазмой in vitro. Отрицательным контролем в исследовании является носитель ДМСО: МеОН, 1: 9. Для сравнения исследователи использовали коммерчески доступный Gilead Remdesivir.

Чтобы изучить распад RDV в плазме, был измерен его метаболит GS-441524, чтобы оправдать распад RDV. Используя образования GS-метаболитов в качестве репрезентативных для распада RDV, исследователи представили наблюдения GS-метаболитов, подтверждающие данные друг друга.

Стабильность инкапсулированного полимером RDV в присутствии плазмы крыс in vitro также была оценена. В отличие от RDV в DMSO, исследователи наблюдали защитную способность полимерной инкапсуляции RDV. Кроме того, с полимером не происходило опосредованное плазмой разрушение RDV.

Фактически, до 8 часов инкапсулированный в полимер RDV оставался стабильным. Однако при тестировании другого тестового образца RDV-in SBECD (NV1104-376A, Gilead) исследователи обнаружили, что стабильность препарата не сохраняется так долго, как RDV-NV387.

Выводы из исследования

Текущее исследование показало, что хотя только RDV имеет очень короткое время жизни в присутствии плазмы, инкапсуляция в полимер NV-387 делает лекарство очень стабильным. Даже после инкубации с плазмой в течение ночи инкапсулированный RDV сопоставим с RDV Gilead.

В заключение исследователи предположили, что в дополнение к внутренней противовирусной активности, инкапсуляция в полимер делает ремдесивир высокоэффективным против SARS-CoV-2, защищая лекарство от плазмы. Важно отметить, что потенциальные мутации вируса вряд ли позволят ему ускользнуть от этих кандидатов в лекарства.

*Важное замечание

bioRxiv публикует предварительные научные отчеты, которые не рецензируются и, следовательно, не должны рассматриваться как окончательные, руководящие в клинической практике / поведении, связанном со здоровьем, или рассматриваться как установленная информация.

.

Leave a Comment

This site uses Akismet to reduce spam. Learn how your comment data is processed.