Стратегические достижения в исследованиях ВИЧ

Фотоиллюстрация Джеффри Чейза | Фотографии Кэти Ф. Аткинсон и любезно предоставлены Хуаном Перилла и Diamond Light Source.

Хуан Перилла и его команда из UD создают высокоточную модель динамики ВИЧ в сотрудничестве с Оксфордом.

Исследователь из Университета Делавэра Хуан Перилла – ученый-вычислитель с сердцем рассказчика. Но он не хочет рассказывать компьютерные истории. Он хочет рассказывать истории о жизненном цикле вирусов.

Перилла изучает внутреннее устройство вирусов в течение многих лет, в том числе структуру вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) и то, как он использует белок, обнаруженный в клетках человека, для преодоления защитных сил иммунной системы.

Теперь ему нужно добавить новую главу. В сотрудничестве с Пейджуном Чжаном, профессором структурной биологии Оксфордского университета, Перилла и двое его студентов разработали компьютерную модель оболочки ВИЧ, известную как капсид, которая показывает всю систему из 77 миллионов атомов, как она перемещается и взаимодействует с другими клетками.

Понимание этой структуры и особенно ее взаимодействия с другими клетками может привести к созданию новых лекарств для борьбы с вирусом, вызывающим СПИД (синдром приобретенного иммунодефицита). Это было бы хорошей новостью для примерно 38 миллионов человек, живущих с ВИЧ во всем мире.

А бумага описание этой работы было опубликовано в пятницу, 19 ноября, в журнале. Достижения науки.

По его словам, Перилла, доцент кафедры химии и биохимии Университета штата Вашингтон, и Чжан знают друг друга не менее 10 лет. Это сотрудничество основывалось на опыте обеих лабораторий.

Чжан и ее команда в Оксфорде использовали новый подход и современные технологии, чтобы показать, что перфорация мембраны частицы ВИЧ позволяет белкам и небольшим молекулам достигать ее капсида, где хранится геном вируса. Затем они исследовали, как капсид взаимодействует с двумя конкретными молекулами – одна называется CypA (циклофилин А), другая IP6 (гексакисфосфат инозита). Эти взаимодействия необходимы для распространения вируса.

Перилла и его команда использовали данные из оксфордской лаборатории и суперкомпьютеров для построения своей модели.

«Это атомистическая точность», – сказал Перилла. «Ионы, катионы, все водороды – это атомистический взгляд на процесс, а не приближение. Это настолько точно, насколько это возможно. И мы можем рассказать историю с биологической точки зрения ».

Расчеты «свободной энергии» являются ключевыми для модели. Они принимают во внимание все виды молекулярной динамики, в том числе потенциал средней силы (PMF), который представляет собой что-то вроде плавучести или магнетизма, иногда втягивая частицы, иногда отталкивая их. Эта динамика имеет решающее значение для ценности любой модели.

Некоторые расчеты были выполнены Таней Нестеровой, студенткой бакалавриата, дважды по специальности химия и прикладная математика. С тех пор она окончила UD и сейчас учится в докторантуре Университета Джонса Хопкинса. Ключевым моментом в этой работе был Чаои Сюй, докторант лаборатории Периллы, который успешно защитил диссертацию и теперь работает вычислительным химиком в фармацевтической промышленности.

«Сочетание теории и экспериментов дает нам возможность обучать этих очень талантливых студентов», – сказал Перилла. «И для этого нужен очень особенный тип ученика – кто-то, кто изучает физику, вычисления и математику и хочет заниматься чем-то столь же фантастическим, как биология. Этот барьер трудно переступить. Мне выпала огромная честь работать с этими людьми ».

По словам Периллы, модель показывает важные цели, которые могут исследовать разработчики лекарств.

«Это очень важно», – сказал он. «Миллионы лет эволюции привели вирус в этом направлении».

По словам Чжана, эта модель может стать важным шагом вперед в борьбе с другими вирусами.

«В сотрудничестве с группой профессора Хуана Периллы из Университета Делавэра, используя информацию, полученную с помощью электронной томографии, мы также построили атомистическую модель всего капсида ВИЧ, которая может служить планом для разработки противовирусных препаратов, нацеленных на капсид», – она сказал. «Перфорация на оболочке вирусной мембраны также обеспечивает новый подход к изучению взаимодействий вирус-хозяин для других вирусных систем».

Перилла и его лаборатория имеют большой опыт в изучении вирусов, в том числе ВИЧ, COVID-19, гепатит Б, а также Лихорадка Эбола.

«Я с нетерпением жду возможности увидеть, как развиваются мои ученики», – сказала Перилла. «Они будущее. Они прошли через пандемию и прошли обучение по ВИЧ. Именно они будут решать проблемы, когда я состарюсь, и я не сомневаюсь, что они добьются успеха ».

Остается много вопросов о том, что делают эти молекулы и метаболиты, но эта работа добавляет к повествованию.

«Несмотря на то, что ВИЧ является одним из наиболее изученных вирусов, остается так много вопросов, которые остаются неясными или спорными о том, как ВИЧ инфицирует и размножается в клетке», – сказал Сюй. «Детальное исследование ВИЧ не только дает нам новые знания о борьбе с продолжающейся эпидемией ВИЧ / СПИДа, но и дает представление о циклах репликации других вирусов».

Сюй сказал, что сотрудничество было потрясающим опытом.

«Мы очень рады видеть, что наше сотрудничество оказало влияние, которого мы не смогли бы достичь в индивидуальном порядке», – сказал он. «Я лично также многому научился, работая с исследователями и студентами из других лабораторий и с разным опытом».

Перилла надеется, что эта работа привлечет еще много студентов.

«В США очень сильные, хорошо обученные люди, которые могут производить фармацевтические препараты», – сказал Перилла. «Но очень тонкая часть населения посвящает свою жизнь этому делу. Нам нужно больше возможностей для привлечения людей к науке и обеспечения их успеха в науке. Талант есть. Нам просто нужно больше людей ».

Помимо Чжан, в этой совместной работе участвовали ученые из Центра электронной био-визуализации (eBIC), которым она руководит, и партнеры Школы медицины Университета Питтсбурга, Школы медицинских наук в Сиднее, Австралия, Университета Мельбурна. и Институт медицинских исследований Св. Винсента в Виктории, Австралия. Ведущими авторами статьи в Science Advances были Тао Ни и Яньань Чжу из Оксфордского университета.

Работа была поддержана множеством источников, в том числе Национальными институтами здравоохранения, Wellcome Trust, Исследовательским советом Соединенного Королевства в области биотехнологии и биологических наук и Австралийским исследовательским советом.

Об исследователе

Хуан Перилла доцент кафедры Кафедра химии и биохимии в Университете Делавэра. Он получил докторскую степень в Университете Джона Хопкинса и работал в докторантуре Иллинойского университета в Урбана-Шампейн, прежде чем поступить на факультет UD.

Leave a Comment

This site uses Akismet to reduce spam. Learn how your comment data is processed.