Утвержденные лекарства – потенциальные лекарства от болезни Альцгеймера

Исследование показало, что подробные молекулярные сигнатуры в трех моделях болезни Альцгеймера на мышах на разных стадиях заболевания позволили идентифицировать четыре одобренных лекарства, которые могут быть потенциальными средствами лечения болезни Альцгеймера.

Четыре препарата, которые продемонстрировали эффективность, теперь используются для лечения гипертонии (высокого кровяного давления) и воспалений у людей.

Изучение, “Выявление и вызванная лекарственными средствами реверсия молекулярных признаков начала и прогрессирования болезни Альцгеймера на моделях мышей AppNL-GF, AppNL-F и 3xTg-AD, »Была опубликована в журнале Геномная медицина.

Основными отличительными признаками болезни Альцгеймера являются накопление и слипание бета-амилоидного белка в виде бляшек, а также образование нейрофибриллярных клубков тау-белка. Этот процесс приводит к гибели нервных клеток в гиппокампе, области мозга, связанной с обучением и памятью.

Несмотря на текущие данные о молекулярных основах болезни Альцгеймера, понимание начала и прогрессирования болезни является неполным. Более того, методы лечения, нацеленные на один биологический процесс, еще не привели к желаемым результатам.

Вот почему более системный подход к лечению может помочь в продвижении эффективных терапевтических средств, особенно на ранних стадиях заболевания, до того, как произойдет необратимое повреждение мозга.

Чтобы получить представление о прогрессировании болезни Альцгеймера, ученые из Института исследований в области биомедицины (IRB) в Барселоне, Испания, охарактеризовали три разные мышиные модели Альцгеймера на трех стадиях болезни – ранней, средней и продвинутой.

Рекомендуемая литература

Основываясь на полученных молекулярных сигнатурах, связанных с болезнью Альцгеймера, команда также искала известные лекарства, которые могут изменить эти сигнатуры.

Были использованы две стандартные модели мышей – AppNL-F и AppNL-GF, которые несли мутации в Приложение ген, который дает начало белку-предшественнику амилоида (APP) и связан с наследственными заболеваниями у людей. Третья модель – 3xTg-AD – была выведена с целью избыточного продуцирования человеческих белков APP и тау-белка, которые связаны с развитием болезни Альцгеймера.

Имитировали три различные стадии заболевания у 3-, 9- и 18-месячных мышей AppNL-F, 3-, 6- и 9-месячных мышей AppNL-GF и 3-, 8- и 15-месячных мышей. -месячных мышей 3xTg-AD.

Во-первых, когнитивный статус мышей AppNL-F и AppNL-GF на разных стадиях заболевания оценивался с помощью теста распознавания нового объекта (NOR), в котором здоровые мыши обычно проводят больше времени, исследуя новый объект, а не знакомый.

Дефекты памяти были обнаружены только у старых мышей AppNL-F. Напротив, более молодые мыши AppNL-GF не могли различать новый объект, что «указывает на более раннее когнитивное нарушение» в этой модели, пишет команда.

Соответственно, присутствие бляшек амилоида-бета в гиппокампе было обнаружено только у старых мышей AppNL-F, но мышей AppNL-GF всех возрастов обнаруживали бляшки бета-амилоида. У мышей 3xTg-AD наблюдались когнитивные нарушения и наличие бляшек бета-амилоида через 8 и 15 месяцев, что отражает промежуточное начало.

Затем измеряли экспрессию генов и уровни белка в гиппокампе всех мышей с болезнью Альцгеймера и сравнивали со здоровыми мышами. Следует отметить, что экспрессия гена – это процесс, посредством которого информация в гене синтезируется для создания рабочего продукта, такого как белок.

В соответствии с тестами памяти молодые мыши AppNL-GF показали наиболее заметное влияние на экспрессию генов и продукцию белка, что указывает на то, что «большинство изменений происходит в возрасте от 3 до 6 месяцев, когда [amyloid-beta] бляшки стали более заметными, и появились когнитивные нарушения », – пишут исследователи.

Общие молекулярные паттерны

Примечательно, что имело место значительное перекрытие между более активными (активированными) генами и белками в трех разных моделях мышей, «предполагая, что, несмотря на заметные различия между моделями, у них есть общие молекулярные паттерны», – добавили они.

Сравнение здорового старения и прогрессирования болезни Альцгеймера показало повышение активности генов, связанных с воспалительным процессом, что известно. Однако значительное количество этих генов также было активировано у более молодых животных AppNL-GF, что позволяет предположить, что болезнь бета-амилоида способствует развитию признаков молекулярного старения.

«Мы наблюдали, что, хотя болезнь Альцгеймера имеет некоторые черты ускоренного старения, на нее также влияют совершенно другие процессы старения», – сказал руководитель исследования Патрик Элой, доктор философии, в своем заявлении. пресс-релиз.

Экспрессия генов у мышей разного возраста измерялась для выявления молекулярных признаков прогрессирования заболевания. Связанные с болезнью Альцгеймера сигнатуры у мышей AppNL-F и AppNL-GF следовали аналогичным тенденциям при сравнении мышей 3xTg-AD в возрасте 3 и 15 месяцев и 8 и 15 месяцев, «указывая на то, что эти сигнатуры являются общими для трех мышей. ОБЪЯВЛЕНИЕ [Alzheimer’s disease] модели », – написали ученые.

Одним из наиболее активированных генов в сигнатуре болезни Альцгеймера был GFAP, который также был повышен на уровне белка и, как ранее было показано, накапливается в головном мозге пациентов.

Напротив, сигнатуры пониженной экспрессии (подавления) генов были связаны с дефектами передачи сигналов между нервными клетками и могут «отражать когнитивные нарушения, наблюдаемые у мышей AppNL-GF в возрасте 6 и 9 месяцев, [and] обращение вспять некоторых из этих молекулярных изменений может открыть терапевтические возможности », – добавили они.

Затем уровни белка сравнивали между моделями в разном возрасте и здоровыми мышами. Изменения уровней белков сильно коррелировали с экспрессией их генов во всех трех моделях. Напротив, эта корреляция была намного слабее у старых мышей, у которых скопление белков не было связано с активностью генов.

«Это заболевание вызвано аномальным накоплением определенных белков, и мы видели, что в некоторых случаях это вызвано не перепроизводством, а ошибкой при их удалении», – сказал Элой.

Наконец, команда стремилась идентифицировать небольшие молекулы, которые могли бы «вернуть» сигнатуры экспрессии генов, обнаруженные у этих мышей с болезнью Альцгеймера, с помощью инструмента под названием Химическая проверка.

Среди 8250 соединений-кандидатов было идентифицировано 125 высоко оцененных нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), которые являются одними из наиболее распространенных лекарств, обычно назначаемых в качестве противовоспалительных, болеутоляющих и для снижения температуры.

«Эпидемиологические исследования уже показали, что люди, которые регулярно принимают противовоспалительные препараты, демонстрируют более низкую заболеваемость болезнью Альцгеймера, но это не было связано с конкретным лекарством или механизмом», – сказал Элой.

Список также включал ряд одобренных средств для лечения высокого кровяного давления (гипертонии). Эффективность выбранных соединений была протестирована на 5-месячных мышах AppNL-GF, поскольку у них на ранних стадиях обнаруживались когнитивные нарушения.

На основании нового теста на распознавание объектов было обнаружено, что два НПВП (декскетопрофен и этодолак) и два антигипертензивных средства (пенбутолол и бендрофлуметиазид) предотвращают когнитивные нарушения. Дальнейший анализ показал, что эти соединения уменьшают образование бляшек бета-амилоида в гиппокампе и частично восстанавливают гены молекулярной сигнатуры, связанные с болезнью Альцгеймера.

«Характеристика трех [Alzheimer’s disease] мышиные модели на разных стадиях заболевания предоставили беспрецедентный обзор [Alzheimer’s disease processes] и чем это отличается от физиологического старения », – заключили авторы. «Более того, наша вычислительная стратегия химического восстановления [Alzheimer’s disease] подписей показали, что, несмотря на неубедительные и противоречивые результаты, НПВП и антигипертензивные препараты могут по-прежнему применяться в качестве анти-[Alzheimer’s disease] агентов. “

«Результаты, которые мы публикуем, являются наиболее многообещающими, и мы надеемся, что с ними можно будет провести дальнейшие исследования, поскольку они могут привести к изменению парадигмы в лечении этого заболевания», – сказал Элой.

Leave a Comment

This site uses Akismet to reduce spam. Learn how your comment data is processed.