Ученые открыли механизм, лежащий в основе того, как сертификат

Токио, Япония. Исследователи из Токийского столичного университета раскрыли механизм, с помощью которого осмолиты, используемые для лечения высокого давления жидкости в глазах и черепе, могут вызывать повреждение почек. Используя клетки почек крыс, обработанные маннитом, они показали, что определенные клетки почек претерпели изменения в своей скелетной структуре, вызывая трансформацию, которая может привести к почечной недостаточности. Они также нашли способы остановить это изменение, предложив новые способы избежать серьезных побочных эффектов.

Высокое давление в глазах или внутричерепной жидкости является признаком серьезных проблем со здоровьем и может нанести огромный ущерб. Глазная гипертензия может привести к глаукоме и, в конечном итоге, к необратимой потере зрения. Лекарства, используемые для лечения, часто являются диуретиками и относятся к классу химических веществ, известных как осмолиты. Распыляясь в крови, они вступают в контакт с отделами нашего тела со слишком высоким давлением, вытягивая жидкость и снижая давление. Это включает маннитол, обычное химическое вещество, вводимое внутривенно для борьбы с избыточным давлением как в глазах, так и в мозге. Однако известно, что это жизненно важное лечение имеет некоторые побочные эффекты, в том числе потенциальную острую почечную недостаточность. Почему это происходит, продолжает сбивать с толку исследователей.

Теперь команда под руководством доцента Наоя Сакамото из Токийского столичного университета раскрыла ключевую часть механизма, с помощью которого это может происходить. Используя клетки почек крыс, они обработали маннитом и изучили, как он влияет на эпителиальные (кожные или поверхностные) клетки в проксимальных канальцах — той части почки, которая считается наиболее уязвимой для лечения осмолитом. Во-первых, они подтвердили, что произошла трансформация, известная как эпителиально-мезенхимальный переход (ЭМП), эффективно преобразующая клетки обратно в исходное состояние, когда они больше не функционируют как клетки кожи. Например, они перестают экспрессировать E-кадгерин, ключевой белок, который помогает связывать клетки вместе. ЕМТ тесно связана с повреждением почек. Любопытно, однако, что такое же изменение не наблюдалось для другого осмолита, мочевины. Команда обнаружила, что маннитол, который не мог пройти через мембрану этих клеток, вызывал сжатие самих клеток из-за осмотического давления, и именно это сжатие вызывало проблемы.

Глядя дальше на структуру клетки, они обнаружили, что скелетная структура клеток, цитоскелет, была значительно затронута. Цитоскелет представляет собой сеть филаментов, состоящих из актинового белка, и содержит важные сборки, известные как фокальные адгезии, которые помогают передавать механические напряжения и стимулы снаружи клетки внутрь. Было обнаружено, что эти фокальные спайки перестраиваются в присутствии маннита, что сопровождается значительным увеличением включения в филаменты особого типа актина, называемого альфа-SMA. Команда продолжила вводить ингибитор, который предотвращал перестройку фокальных спаек. Оказывается, этот шаг успешно предотвращает эти изменения в цитоскелете, а также предотвращает возникновение ЭМП с маннитом в окружающей среде.

Выводы группы показывают, что перестройка фокальных спаек играет ключевую роль в ЕМТ в клетках проксимальных канальцев, и предлагают стратегию для ее предотвращения. Применительно к лечению это может привести к повышению терапевтической ценности обычных осмолитов в качестве спасительного средства.

Эта работа была поддержана Грантами в помощь научным исследованиям MEXT, Япония (номера грантов KAKENHI 17H0277, 18H03521 и 18K19934).