Высокая заболеваемость и смертность в долгосрочном исследовании болезни Помпе с инфантильным началом

Новое обсервационное исследование детализировало долгосрочные результаты одной из крупнейших групп пациентов с классическая болезнь Помпе с инфантильным началом (IOPD), наиболее тяжелая форма болезни Помпе.

Выводы, опубликованные в Европейский журнал неврологиивыявленные пациенты демонстрировали высокие показатели смертности и заболеваемости в долгосрочной перспективе с вторичным снижением мышечной и дыхательной функций.

«Это снижение эффективности, по-видимому, является многофакторным, что подчеркивает важность разработки новых терапевтических подходов, нацеленных на различные аспекты патогенеза», — пишут авторы.

Болезнь Помпе представляет собой редкую прогрессирующую метаболическую миопатию, которая имеет различные клинические фенотипы в зависимости от возраста начала и скорости прогрессирования.

У пациентов с классической IOPD часто наблюдаются гипертрофическая кардиомиопатия и мышечная гипотония в возрасте до 1 года, в то время как «исследования естественного течения болезни предполагают средний возраст смерти в 6–9 месяцев из-за сердечно-дыхательной недостаточности», — пояснили исследователи. По оценкам, около 1 из 100 000 человек будет иметь IOPD.

С 2004 года во Франции для лечения болезни Помпе доступна заместительная ферментная терапия (ФЗТ) рекомбинантной человеческой (rh) лизосомальной кислой α-глюкозидазой (GAA). Было показано, что при IOPD лечение «существенно продлевает выживаемость за счет уменьшения повреждения мышц и сердца».

Чтобы лучше понять долгосрочную эффективность ФЗТ у пациентов с классической IOPD, исследователи проанализировали данные 64 человек, у которых было диагностировано это состояние в период с 2004 по 2020 год во Франции.

На момент постановки диагноза (средний возраст 4 месяца) у всех пациентов была кардиомиопатия, а у 92% — тяжелая гипотония.

Анализы выявили:

• ФЗТ была начата у 50 (78%) больных, прекращена позже как неэффективная у 10 (21%).
• 37 (58%) пациентов умерли во время наблюдения, включая всех нелеченных и прекративших ФЗТ пациентов, и еще 13 пациентов
• Смертность была выше в течение первых 3 лет жизни и после 12 лет.
• Сохранение кардиомиопатии во время наблюдения и/или наличие сердечной недостаточности были тесно связаны с повышенным риском смерти.
• Перекрестно-реактивный иммунологический материал (CRIM) – отрицательный статус (n = 16, 26%) не был связан с повышенной смертностью, предположительно потому, что протоколы иммуномодуляции предотвращают появление высоких титров антител к ФЗТ
• Помимо выживаемости, снижение эффективности ФЗТ появилось после 6 лет с прогрессирующим снижением моторной и легочной функций у большинства выживших.

Информация о пациентах была получена из французских экспертных центров по редким заболеваниям. Восемь человек ранее имели случаи классической IOPD в своих семьях. У лиц с семейным анамнезом заболевания средний возраст при постановке диагноза был более ранним, а средний возраст начала лечения — более поздним по сравнению с лицами без семейного анамнеза.

По словам авторов, высокий уровень смертности подчеркивает тот факт, что классическая IOPD остается тяжелым заболеванием, несмотря на значительный терапевтический прогресс, достигнутый за последние пару десятилетий.

Кроме того, «эволюция смертности проходит, по-видимому, в три фазы, с высокой смертностью в течение первых трех лет жизни (половина пациентов умерла в этот период в нашем исследовании), за которой следует относительно стабильный период от трех до двенадцати лет. лет (смертность около 50%), и, наконец, с новым повышением смертности после двенадцати лет», — пояснили они.

Почти 30% пациентов с классической IOPD, пролеченных ФЗТ и протестированных на слух, были глухими, что позволяет предположить, что нарушение слуха сохраняется, несмотря на ФЗТ. Нейросенсорный тип является наиболее частым типом нарушения слуха при классической IOPD.

«Основными результатами нашего исследования были высокие показатели смертности и заболеваемости в долгосрочной перспективе, причем после первоначального улучшения с помощью ФЗТ [and] вторичное снижение мышечной и дыхательной функций», — говорят авторы.

«Это снижение эффективности со временем, по-видимому, является многофакторным, включая ограниченную диффузию ФЗТ в клетки мышц и центральной нервной системы, массивное накопление аутофагии, иммунологический ответ на ФЗТ и другие до сих пор неизвестные факторы. Это подчеркивает важность разработки новых терапевтических подходов для воздействия на различные аспекты патогенеза и улучшения долгосрочных результатов», — заключили они.

Ссылка

Тардье М., Кудейко С., Кано А. и др. Долгосрочное наблюдение за 64 детьми с классической инфантильной болезнью Помпе с 2004 года: французское обсервационное исследование в реальных условиях. Евр Дж Нейрол. Опубликовано в сети 26 мая 2023 г. doi:10.1111/en.15894