Гормон физической нагрузки иризин блокирует агрегацию α-синуклеина, связанную с болезнью Паркинсона, и связанную с ней токсичность для нейронов.

Болезнь Паркинсона (БП) относится к наиболее распространенным нейродегенеративным заболеваниям. У него нет окончательного лечения, несмотря на титанические усилия, охватывающие несколько типов мишеней и кандидатов в наркотики.

В новой статье обсуждаются надежды, связанные с недавними результатами исследования соединения под названием иризин, короткого белка, секретируемого скелетными мышцами, который оказывает определенное воздействие на мозг, связанное с физическими упражнениями.

Введение

БП представляет собой хронический прогрессирующий неврологический синдром, включающий моторные и немоторные симптомы. Наиболее характерными из них являются замедление движений, тремор в покое и ригидность среди двигательных симптомов, в то время как последняя категория включает как вегетативные нарушения, так и нервно-психические особенности.

Основное поражение, по-видимому, представляет собой потерю дофаминергических нейронов в части мозга, называемой компактной частью черной субстанции (SNpc). Однако еще одним отличительным признаком является накопление неправильно свернутого белка, называемого α-синуклеином, который вызывает дисфункцию нейронов и может также быть ответственным за окончательную потерю нейронов.

Соединения, которые заменяют дофамин в мозге, включая L-дофа, агонисты дофамина и ингибиторы распада дофамина, обычно используются для контроля двигательных симптомов БП, в то время как другие симптомы лечат с помощью других препаратов. Глубокая стимуляция мозга является примером нейрохирургических подходов к прогрессирующей БП.

Несмотря на наилучшее лечение, прогрессирующий характер заболевания остается неизменным, а скорость его прогрессирования и основная патофизиология остаются неизменными. В конце концов, поэтому большинство пациентов достигают состояния функционального упадка.

Более ранние исследования определили роль иризина у животных и человека как небольшого полипептида с идентичной последовательностью у мышей и людей. Эта высококонсервативная природа предполагает, что его функция имеет решающее значение для нормальной физиологии.

Наряду со своим предшественником, FNCD5, иризин увеличивается в мышечной ткани после нескольких видов физических упражнений, в том числе после физических упражнений. В различных тканях, включая кости, жир и астроциты, иризин действует на рецептор интегрина αV/β5.

Потенциальная роль иризина в БП была исследована в связи с признанием роли, которую физическая активность играет в нескольких типах нейродегенерации, включая болезнь Альцгеймера и БП. Фактически, авторы этой статьи ранее показали, что при повышенных уровнях FNDC5 в печени и, возможно, в крови гиппокамп, по-видимому, переходит в режим экспрессии генов, «подобный упражнениям».

В другом эксперименте экспрессия FNDC5 с использованием вирусного вектора восстанавливала память у мышиной модели AD. Было показано, что иризин является ключевым элементом в регуляции когнитивных функций в четырех различных экспериментах на мышах.

Опять же, повышенные уровни расщепленного иризина были связаны с лучшим когнитивным процессом и более низким уровнем нейровоспаления у мышей с БА. Ирисин также смог преодолеть гематоэнцефалический барьер (ГЭБ).

Поскольку α-синуклеин, по-видимому, распространяется подобно приону в головном мозге пациентов с БП, а также при некоторых других неврологических состояниях, вызывая дисфункцию и гибель нейронов, исследователи изучили влияние иризина на патофизиологию БП, когда соединение, называемое α-синуклеином, выполняло свои функции. фибриллы (α-syn PFF) высевали в культуру клеток. Кроме того, они рассмотрели способность иризина восстанавливать нормальную гистологию у мышей SNpc и облегчать симптомы, подобные болезни Паркинсона, после инъекции α-syn PFF в полосатое тело головного мозга.

Текущее исследование, опубликованное онлайн в журнале ПНАСисследует потенциальную роль иризина в БП и других нейродегенеративных состояниях, которые включают α-син.

Что показало исследование?

Результаты этого исследования показывают, что присутствие иризина предотвращает образование α-сина в нейронах после воздействия на них α-син PFF, что вызывает неправильное сворачивание этого белка в токсичное соединение. Это защищало нервные клетки от токсического действия α-син PFF.

Ирисин также предотвращал потерю дофаминергических нейронов в полосатом теле после инъекции α-син PFF в эту область мозга. Чтобы продемонстрировать это, использовали вирусный вектор для введения зрелого расщепленного иризина в печень и оттуда в кровоток. Было показано, что это увеличивает уровни иризина в мозге до уровня, достаточного для смягчения изменений, подобных AD, в двух разных моделях мышей, хотя сам вирус не поражает мозг и не экспрессируется в этом органе.

Как и ожидалось, α-син распространился в черной субстанции через один месяц после инъекции, а через шесть месяцев после инъекции у этих мышей было потеряно около половины дофаминергических нейронов. Напротив, иризин спасал эти нейроны с потерей всего 25% по сравнению с 60%, когда тот же вирусный вектор вводили без иризина.

Фермент и транспортер, участвующие в передаче дофамина в этой области, были восстановлены еще более значительно. Хотя их уровни снизились наполовину у мышей, которым вводили α-syn PFF, они восстанавливались всего на 6% ниже нормы после инъекции иризина. Ирисин также предотвращал снижение количества метаболитов дофамина/дофамина на 70-95%, в зависимости от измеряемого соединения, при этом подавлялся оборот дофамина.

Еще более важно то, что иризин блокировал накопление α-син PFF и α-син также у мышей, получавших иризин, хотя растворимые мономеры α-син оставались обнаруживаемыми на тех же уровнях. Это также предотвратило появление поведенческих эффектов α-син PFF, опосредованных повреждением полосатого тела.

Как это произошло? Исследователи изучили белковый состав клеток, обработанных α-syn PFF, с помощью жидкостной хроматографии и тандемной масс-спектрометрии (ЖХ-МС/МС). Два белка показали разные уровни на 1-й день после воздействия α-син PFF, но они были полностью подавлены иризином. Еще 26 белков показали изменения на 4-й день, но более трети этих изменений исчезли при лечении иризином.

В целом, по сравнению с воздействием только α-син PFF, клетки, впоследствии обработанные иризином, показали заметные изменения в 22 и 15 белках на 1-й и 4-й день после первоначального воздействия, включая снижение уровня самого α-сина. Важным изменением при воздействии α-син было увеличение экспрессии белка ApoE, поскольку форма гена ε4 этого белка связана с патологией α-син и риском деменции у людей с БП и БА. Иризин оказывал противоположное действие на этот ген.

“Эти данные свидетельствуют о том, что иризин может предотвращать внутриклеточное накопление патологической формы α-сина за счет снижения его интернализации и агрегации.».

Иризин также способствует расщеплению этого патологического белка в лизосомах нейронов, где α-син PFF поглощается различными механизмами. В норме этот полипептид образует α-син, запуская каскад событий, приводящих к нейродегенерации. Однако при лечении иризином уровни α-сина в лизосомах были заметно ниже из-за лизосомной деградации.

Каковы выводы?

Исследователи пришли к выводу, что «иризин предотвращает дегенерацию дофаминовых нейронов и тем самым уменьшает двигательные нарушения, вызванные патологическим α-син». По-видимому, это связано с усиленным разрушением лизосом этого аномального белка.

Это подтверждает более ранние исследования, показывающие, что иризин способствует аутофагии в лизосомах. В то время как иризин регулирует уровень пептидов мозга и уровни активации глии, чтобы предотвратить повреждение мозга при воздействии определенных токсинов, он, по-видимому, не является основным способом защиты при таких заболеваниях, как БП, которые связаны с накоплением α-сина и последующим каскадом неврологических нарушений. наносить ущерб.

Это не означает, что иризин может остановить прогрессирование заболевания или обратить вспять уже имеющиеся повреждения. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы понять потенциал этого соединения при БП, учитывая тот факт, что введение иризина спустя много времени после начала патологии головного мозга после инъекции α-син все еще успешно смягчало вредные изменения и восстанавливало нейроповеденческую функцию.

Есть большие надежды, что он может быть разработан как модифицирующая болезнь терапия для лечения БП.».