Быстрый и стойкий ответ наблюдался у пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема, получавших комбинацию ибрутиниба и венетоклакса.
Выводы фазы 2, представленные в ходе Ежегодное собрание ASH 2022 г. показывают, что ибрутиниб (Имбрувика) в комбинации с венетоклаксом (Венклекста) ассоциировался с большим числом стойких ответов на лечение среди группы пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема, ранее не получавших лечения.1
Авторы исследования провели одногрупповое многоцентровое проспективное исследование фазы 2 с целью определения схемы лечения, не связанной с химиотерапией и вызывающей более глубокий ответ.
“[Bruton’s tyrosine kinase (BTK)] ингибиторы, вероятно, являются одним из наиболее эффективных средств, которые у нас есть для лечения пациентов с болезнью Вальденстрема», — сказал во время презентации ведущий автор исследования Хорхе Дж. Кастильо, доктор медицинских наук, клинический директор Центра макроглобулинемии Вальденстрема имени Бинга в Институте рака Дана-Фарбер в Бостоне. «Эти методы лечения дают нам неограниченную продолжительность терапии. Антагонисты BCL2 использовались в условиях рецидива; они обеспечили высокую степень эффективности; однако продолжительность терапии в настоящее время немного неясна».
Кастильо отметил, что результаты прошлых исследований показали, что комбинация ингибитора BTK ибрутиниба с антагонистом BCL2, венетоклаксом, безопасна и эффективна у пациентов с мантийно-клеточной лимфомой (MCL) и хроническим лимфоцитарным лейкозом (CLL). В результате исследователи хотели определить, возможны ли аналогичные результаты при макроглобулинемии Вальденстрема.
В исследование было включено 45 пациентов (средний возраст 67 лет). [range, 39-81]; 67% мужчин) и назначили им 24-цикловую схему лечения. Цикл 1 состоял из 420 мг ибрутиниба перорально каждый день (QD). Ибрутиниб продолжался во 2 цикле с режимом нарастания дозы венетоклакса в дозах 100 мг, 200 мг и 400 мг перорально QD. Циклы 3-24 включали 420 мг ибрутиниба и 400 мг венетоклакса перорально QD.
Общая популяция пациентов достигла 100% общей частоты ответа, из которых 40% (n=18) были признаны очень хорошими частичными ответами (VGPR) и 53% были частичными ответами (PR). Следует отметить, что исследователи установили, что для достижения основной конечной точки исследования потребуется 19 VGPR.
Среднее время ответа составило 1,9 месяца.
При среднем периоде наблюдения 11 месяцев расчетная 12-месячная выживаемость без прогрессирования заболевания (ВБП) составила примерно 92%. Расчетная общая выживаемость составила примерно 95%.
Было зарегистрировано 7 нежелательных явлений (НЯ) 4 или 5 степени, причем большинство НЯ были 2 и 3 степени. Наиболее частыми НЯ 2 степени были боль в мышцах/суставах (n = 14) и рефлюкс (n = 10). Наиболее частым НЯ 3 степени была нейтропения (n = 10).
Кастильо отметил, что только у одного пациента наблюдалось прогрессирование заболевания, и этот человек достиг VGPR после 7 циклов. Две смерти произошли из-за желудочковой аритмии. Как объяснил Кастильо, результаты показали, что у пациентов, включенных в исследование, наблюдалась более высокая, чем ожидалось, частота желудочковых аритмий.
Это открытие заставило исследователей завершить лечение раньше, чем они предполагали.
Кастильо отметил, что исследователи продолжают наблюдение за пациентами, которые прекратили терапию с марта 2022 года, когда у другого пациента во время стресс-теста произошло сердечное событие 2-й степени.
Тем не менее, Кастильо сказал, что продолжать изучение этой комбинации все же стоит.
«Возможно, эти пациенты действительно имели более высокий профиль риска», — сказал он. «Большинство этих пациентов были пожилыми людьми старше 65 лет, они были мужчинами, у них были другие сердечные риски, включая гипертонию, аритмии в анамнезе, ишемическую болезнь сердца в анамнезе. Так что, возможно, это как-то связано с этим.
«Всегда существует идея, согласно которой ибрутиниб и венетоклакс могут на самом деле взаимодействовать друг с другом и повышать уровень в сыворотке крови, что может вызывать эти аритмии… Но опять же, на сегодняшний день все это всего лишь чистая гипотеза. Теперь, я думаю, что мы видим из этих экспериментов, так это то, что комбинация на самом деле очень мощная. Поэтому я думаю, что есть смысл продолжать [and] оценка одновременного ингибирования BTK и BCL2».
Кастильо попросили пояснить использование термина «очень мощный», так как один из модераторов отметил, что не было полных ответов, связанных с лечением, и частота VGPR составляла примерно 40%, и почему эти результаты, наблюдаемые в исследованиях ХЛЛ, возможно, не переводились на Вальденстрём.
«Это было то, что мы надеялись увидеть», — сказал он. «Но опять же, мы [are] все еще неясно, должны ли полные ответы быть результатом, к которому мы должны стремиться у этих пациентов. Теперь я хочу напомнить всем присутствующим, что почти никто не завершил 24-месячную терапию. У нас было около 40% пациентов, прошедших как минимум год, [and] около 60% пациентов не завершили курс терапии в течение года. Итак, вот ответы, которые я предоставляю в настоящее время, [which] среднее время [venetoclax and ibrutinib] экспозиции около 11 месяцев. Так что всегда есть вероятность, что мы сможем добиться более глубокого ответа при более длительном лечении».
Ссылка
Кастильо Дж. Дж., Саросик С., Бранаган Р. и соавт. Ибрутиниб и венетоклакс при ранее не леченной макроглобулинемии Вальденстрема. Представлено на: 64-м ежегодном собрании и выставке Американского общества гематологов; 10-13 декабря 2022 г.; Новый Орлеан, Луизиана. Аннотация 231.
