Изменения в метаболитах головного мозга могут быть биомаркерами болезни CLN3 | Маркеры тяжести заболевания могут быть полезны в клинических испытаниях: Исследование

Изменения уровней некоторых метаболитов в головном мозге у людей с ювенильная болезнь БаттенаИсследование показало, что заболевание, также называемое болезнью CLN3, в значительной степени связано с несколькими показателями тяжести заболевания.

Возраст объясняет многие из этих изменений метаболитов. Тем не менее, уровни некоторых метаболитов мозга — побочных продуктов метаболизма мозга — были тесно связаны с тяжестью заболевания независимо от возраста.

Таким образом, исследователи рекомендовали, чтобы уровни метаболитов в головном мозге, измеренные с помощью неинвазивной магнитно-резонансной спектроскопии (МРС), аналогично МРТ, могли быть полезны в будущих исследованиях в качестве суррогатных показателей реакции на лечение.

“[Our] результаты подтверждают использование этих показателей состояния болезни на основе MRS в клинических испытаниях», — пишут исследователи.

Исследование MRS, «Измерения протонной МР-спектроскопии головного мозга при заболевании CLN3», была опубликована в журнале Молекулярная генетика и метаболизм.

Цель: найти столь необходимые биомаркеры тяжести заболевания CLN3.

Болезнь Баттена является результатом унаследованные мутации которые препятствуют правильному функционированию лизосом, центров рециркуляции внутри клеток. В результате накопленные отходы накапливаются до токсического уровня, что приводит к повреждению тканей, особенно нервных клеток. Форма Баттена, известная как болезнь CLN3, вызывается мутациями в обеих копиях CLN3 ген.

Признаки болезни CLN3 обычно проявляются примерно в возрасте 4–6 лет, при этом первыми появляются нарушения зрения. симптомс последующим снижением когнитивных функций, моторными нарушениями и судорогами.

Чтобы идентифицировать столь необходимые биомаркеры болезни CLN3, группа исследователей из США искала потенциальные связи между уровнями метаболитов в мозге, которые являются маркерами здоровья нейронов или воспаления, и тяжестью заболевания у ювенильных пациентов Баттена.

Команда изучила МРС-сканирование и данные о тяжести заболевания, собранные у 27 пациентов в возрасте от 6 до 21 года. Данные были получены, когда эти люди впервые зарегистрировались в текущей программе. изучение естественной истории (NCT03307304) спонсируется Национальным институтом детского здоровья и развития человека Юнис Кеннеди Шрайвер в Мэриленде.

Группа из 38 здоровых взрослых и детей без симптомов в возрасте от 1 до 42 лет была включена в качестве контроля для сравнения нормальных возрастных изменений уровней метаболитов.

У дюжины пациентов была распространенная вызывающая заболевание мутация, называемая делецией 966 п.н., в обоих случаях. CLN3 копии гена (делеция 966 п.н., гомозиготная). Еще 10 несли эту мутацию в одной копии гена и другой вариант в другой копии (гетерозиготная делеция 966 п.н.). У пяти пациентов были мутации, отличные от делеции 966 п.н.

Были исследованы две области мозга: серое вещество теменной доли, около верхней задней части мозга, и левый полуовальный центр (LCSO), область белого вещества в мозге. Серое вещество состоит из тел нервных клеток, а белое вещество в основном состоит из волокон нервных клеток.

Были измерены четыре первичных метаболита головного мозга, включая креатин, миоинозитол, холинсодержащие соединения (холин), комбинацию N-ацетиласпартата и N-ацетиласпартилглутамата (NAA) и комбинацию глутамата, глутамина и гамма-аминомасляной кислоты (Glx ).

Уровни 2 метаболитов головного мозга наиболее тесно связаны с тяжестью заболевания

Результаты показали, что у пациентов были более низкие уровни NAA, Glx и креатина в теменном сером веществе, чем у контрольной группы, и что эти различия увеличивались с возрастом. Сканирование белого вещества LCSO также выявило дефицит NAA, который увеличивался с возрастом и имел тенденцию к повышению уровня креатина и холина.

Возрастное снижение уровня миоинозитола в белом веществе наблюдалось у гомозиготных пациентов с делецией 966 п.н. Напротив, увеличение LCSO миоинозитола наблюдалось у тех, кто был гетерозиготным по делеции 966 п.н. Все остальные метаболиты были одинаковыми, независимо от генетического дефекта.

Затем команда оценила потенциальную взаимосвязь между различиями в уровне метаболитов и клиническими оценками, сделанными в начале исследования.

Инструменты оценки включали Унифицированную шкалу оценки заболеваний Баттена (UBDRS), меру тяжести заболевания CLN3, сосредоточенную на баллах физических способностей, возможностей и общем впечатлении клинициста об изменениях. Вербальный IQ и комплекс адаптивного поведения Вайнленда (ABC) также использовались для оценки способностей к развитию.

В белом веществе LCSO избыток креатина и дефицит NAA наиболее тесно коррелируют с тяжестью заболевания, что измеряется всеми тремя инструментами оценки (UBDRS, вербальный IQ и ABC).

Однако возрастные изменения объясняют большую часть этих различий метаболитов, за исключением избытка LCSO миоинозитола, который остается связанным с физическими показателями UBDRS. Более того, избыток миоинозитола LCSO был связан с более низкими физическими показателями UBDRS у гомозиготных пациентов с прямо противоположным эффектом у гетерозиготных пациентов.

«Эти корреляции учитывают тот же вклад, что и возраст участников, — пишет команда, — поэтому возраст, по-видимому, является доминирующей переменной, предсказывающей тяжесть заболевания в популяции».

В теменном сером веществе более низкие уровни NAA и Glx наиболее сильно коррелировали со всеми тремя показателями тяжести. Во всех случаях больший дефицит NAA или Glx был связан с большей тяжестью. Как и в области белого вещества, большинство корреляций между метаболитами и тяжестью объяснялось возрастом.

Из измеренных MRS-видимых метаболитов результаты поперечного сечения подтверждают достоверность измерения уровней NAA и Glx … как многообещающих количественных маркеров болезненного состояния при заболевании CLN3.

Однако после поправки на возраст и генетический дефект уровни холина в теменном сером веществе были в значительной степени связаны с худшими показателями вербального IQ, ABC и UBDRS.

«Из измеренных MRS-видимых метаболитов результаты поперечного сечения подтверждают достоверность измерения уровней NAA и Glx … как многообещающих количественных маркеров болезненного состояния при заболевании CLN3», — написали исследователи, добавив, что «в клинических испытаниях расхождение измерений MRS и маркеров клинической тяжести в зависимости от возраста могут быть полезны в качестве суррогатных показателей ответа на лечение».