Изучение репаративного ответа альвеолярного типа II при пневмонии, вызванной COVID-19

В недавнем исследовании, опубликованном в Журнал инфекционных заболеванийисследователи изучили реакцию пневмоцитов альвеолярного типа II (ATII) на фактор некроза опухоли альфа (TNF-α) и тирозинкиназу Брутона (BTK) во время коронавирус заболевание 2019 (COVID-19) пневмония.

Изучать: Защитники альвеол поддаются пневмонии COVID-19 SARS-CoV-2 и некроптозу, пироптозу и паноптозу. Изображение предоставлено: Цугулиев/Shutterstock.com

Фон

Хотя быстрое развитие вакцин ограничило заболеваемость и смертность, связанные с тяжелый острый респираторный синдром коронавирус 2 (SARS-CoV-2) инфекций, пандемия COVID-19 продолжается третий год, и это заболевание унесло около семи миллионов жизней из-за пневмонии, вызванной COVID-19, и других сопутствующих заболеваний.

Более того, пожилые люди и люди с сопутствующими заболеваниями остаются в группе риска по возникновению вариантов SARS-CoV-2, ускользающих от иммунного ответа.

Разработка эффективных методов лечения для предотвращения тяжелой формы COVID-19 основана на понимании основных механизмов прогрессирования пневмонии, вызванной COVID-19.

Текущий подход направлен на лечение пневмонии COVID-19 в два этапа: противовирусное лечение на первом этапе направлено на разрушение альвеолярных пневмоцитов, вызванное инфекцией SARS-CoV-2, а на втором этапе используются ингибиторы воспаления для подавления гипервоспалительных реакций.

Второй этап лечения пневмонии, вызванной COVID-19, требует детального понимания механизмов гипервоспалительного повреждения легких, особенно роли TNF-α и BTK.

Об исследовании

В настоящем исследовании исследователи сосредоточились на влиянии TNF-α и BTK на клетки ATII, которые называются защитниками альвеол. Поскольку клетки ATII также пролиферируют и дифференцируются, чтобы заменить клетки альвеолярного типа I (ATI), утраченные во время повреждения легких или инфекции, которые затем очищаются посредством апоптоза, когда открытая функциональная альвеола восстанавливается для газообмена.

Репаративный процесс с участием клеток ATII также указывает на то, что для прогрессирования инфекции SARS-CoV-2 в пневмонию COVID-19 SARS-CoV-2 может значительно сократить популяцию клеток ATII за счет увеличения репликации вируса во многих восприимчивых клетках.

Поэтому исследователи полагали, что изучение влияния TNF-α и BTK на клетки ATII позволит понять основные механизмы гипервоспаления при пневмонии, вызванной COVID-19.

Исследование было основано на вскрытии образцов ткани легких пациентов, которые скончались от болезни во время первой волны пандемии COVID-19 в Италии. Иммуногистохимические анализы проводились с использованием депарафинированных срезов тканей, регидратированных и обработанных различными антителами, включая интерферон, интерлейкины, БТК и ФНО-α.

Кроме того, рибонуклеиновая кислота (РНК) SARS-CoV-2 была визуализирована с помощью РНКоскопа для гибридизации in situ. Напротив, вирионы и внутриклеточную вирусную РНК визуализировали с использованием того же метода, но с другим флуоресцентным агентом.

Полученные результаты

Результаты показали, что во время пневмонии, вызванной COVID-19, клетки ATII, как неинфицированные, так и инфицированные SARS-CoV-2, подвергаются некроптозу, индуцированному TNF-α, пироптозу, индуцированному BTK, и паноптозу — гибридной воспалительной форме клеток смерти, в которой характерные патологии связанные с COVID-19, генерируются в клетках ATII с помощью PAN-оптосомной решетки.

Репликация SARS-CoV-2 и продукция вируса усиливаются в соседних клетках ATII, которые выстилают альвеолы, и репаративный ответ клеток ATII также уничтожает инфицированные и неинфицированные клетки.

Кроме того, соседние клетки ATII сливаются, образуя синцитии и многоядерные гигантские клетки, которые являются гистопатологическими признаками пневмонии, вызванной COVID-19.

Концепция PANoptosis основана на фармакологических, биохимических и генетических доказательствах того, что различные компоненты взаимодействуют внутри молекулярного комплекса, опосредуя некроптоз, апоптоз и пироптоз.

В настоящее время PAN-оптосомная решетка идентифицирована как клеточная структура, которая вызывает некроптоз неинфицированных и инфицированных SARS-CoV-2 клеток ATII и пироптоз, индуцированный BTK.

Кроме того, в то время как РНК SARS-CoV-2 была на обнаруживаемых уровнях во время поздней стадии пневмонии, уровни РНК SARS-CoV-2 были значительно снижены по сравнению с ранней стадией пневмонии.

Однако, несмотря на то, что многие из клеток ATII остаются неинфицированными во время поздней стадии пневмонии, некроптоз, вызванный TNF-α, который опосредуется PANоптосомной решеткой, вызывает потерю инфицированных и неинфицированных клеток ATII.

Отличительная цитопатология пневмонии COVID-19 создается репаративным процессом клеток ATII, который заполняет альвеолы ​​клетками ATII, которые сливаются и амплифицируются.

Выводы

В целом, результаты показали, что репаративный ответ пневмоцитов ATII заставляет эти клетки подвергаться некроптозу и пироптозу, индуцированному TNF-α и BTK, соответственно, что опосредовано PAN-оптосомной решеткой, которая определяет характерную цитопатологию пневмонии COVID-19 в этих соседние клетки ATII.

Эти результаты подчеркивают необходимость включения ингибиторов TNF-α и BTK в раннее противовирусное лечение для предотвращения клиренса неинфицированных клеток ATII, уменьшения связанного с этим гипервоспаления и восстановления функции альвеол у пациентов с пневмонией, вызванной COVID-19.