Открытие было сделано международной группой исследователей во главе с Mass Eye and Ear, подразделением Mass General Brigham и Бостонской детской больницей, и результаты были опубликованы в Журнале клинических исследований.
С помощью передовой технологии секвенирования генома исследователи обнаружили мутацию в гене тромбоспондина-1 (THBS1) в трех этнически и географически разных семьях с
По словам авторов исследования, новые результаты могут привести к улучшению скрининга детской глаукомы и более раннему и более целенаправленному лечению для предотвращения потери зрения у детей с мутацией.
«Это очень интересное открытие для семей, страдающих глаукомой в детстве», — сказала Джейни Л. Виггс, доктор медицинских наук, заместитель руководителя отдела клинических исследований офтальмологии в Mass Eye and Ear и заместитель председателя по клиническим исследованиям и исследованиям в области офтальмологии.
Основная причина детской слепоты
Детская, или врожденная, глаукома — это редкое, но серьезное заболевание, которое проявляется у детей уже при рождении и даже в возрасте 3 лет. Несмотря на свою редкость, детская глаукома является причиной 5 процентов случаев детской слепоты во всем мире.
Глаукома вызывает необратимое повреждение зрительного нерва глаза, часто из-за повышения внутриглазного давления (внутриглазного давления или ВГД). У взрослых это повреждение может со временем протекать бессимптомно, поэтому болезнь часто называют «подлым вором зрения».
Однако дети и младенцы с детской глаукомой могут родиться с тяжелым заболеванием и потерей зрения или потерять зрение позже в детстве из-за повышенного внутриглазного давления. Это увеличение давления не только повреждает зрительный нерв, но также может повлиять на другие структуры глаза ребенка, такие как роговица. Детям с детской глаукомой обычно требуется хирургическое вмешательство уже в первые три-шесть месяцев жизни, после чего в детстве проводят еще несколько операций.
Детская глаукома обычно имеет сильный наследственный компонент, часто с несколькими членами семьи, страдающими этим заболеванием. По словам доктора Виггса, благодаря лучшему пониманию вовлеченных генов генетическое тестирование может дать пострадавшим семьям душевное спокойствие, чтобы узнать, может ли их ребенок подвергаться риску развития заболевания.
Выявление генетических основ болезней
На протяжении десятилетий исследователи обращались к генетике, чтобы лучше понять причину глаукомы. Когда доктор Виггс впервые начал это направление исследований 30 лет назад, ученые смогли идентифицировать только участки генома, пораженные глаукомой. Благодаря достижениям в области геномных технологий исследователи получили возможность просматривать полный генетический состав людей с глаукомой и без нее, чтобы определить, какие конкретные генетические мутации играют роль в заболевании. В исследовании, проведенном доктором Виггсом в 2021 году, использовался набор данных о более чем 34 000 взрослых с глаукомой для выявления 127 генов, связанных с этим заболеванием.
Чтобы лучше изучить генетические мутации при детской глаукоме, доктор Виггс и ее команда Mass Eye and Ear сначала изучили экзомные последовательности из американской семьи европейско-европейского происхождения, которые участвовали в более раннем исследовательском проекте, и обнаружили поразительный и новый вариант. в тромбоспондине-1, хорошо известном белке организма, участвующем в ряде важных биологических процессов, таких как образование новых сосудов (ангиогенез) и тканей. Этот мутировавший ген не был обнаружен ни у людей без детской глаукомы, ни в больших популяционных генетических базах данных. Аминокислота, измененная мутацией, была эволюционно консервативной, что указывает на важную роль в функции белка. Это открытие побудило доктора Виггса связаться с коллегами из Университета Флиндерс в Австралии, чтобы узнать, были ли у них какие-либо семьи с детской глаукомой с мутациями тромбоспондина. Они неожиданно обнаружили две семьи с изменением одной и той же аминокислоты: одна смешанная европейская и индийская семья, и одна суданская семья родом из Африки.
«Что действительно поразило в этом открытии, так это то, что все эти семьи обладали этим генетическим вариантом, и они не могли быть связаны между собой, потому что они были из такого разного происхождения», — сказал доктор Виггс. «Это означало, что в этой мутации было что-то действительно важное».
Чтобы дополнительно проверить эту гипотезу, исследователи сотрудничали с Робертом Дж. Д’Амато, доктором медицины, доктором философии, заведующим кафедрой хирургии Джуды Фолкман в программе сосудистой биологии в Бостонской детской больнице и профессором офтальмологии в Гарвардской медицинской школе. Команда доктора Д’Амато разработала модель мыши с мутацией THBS1 и обнаружила, что у мыши также были признаки глаукомы.
«Тромбоспондин-1 хорошо известен как мощный ингибитор роста кровеносных сосудов или ангиогенеза», — сказал д-р Д’Амато, изучавший ангиогенез более трех десятилетий. «Сначала я предположил, что мутации THBS1 нарушают формирование кровеносных сосудов в глазу, но наши модели животных показали нормальный ангиогенез. Мы поняли, что должен быть другой механизм».
В частности, лаборатория Д’Амато показала, что мутация вызывала накопление аномальных белков тромбоспондина во внутриглазных дренажных структурах глаза, участвующих в регуляции ВГД, что, в свою очередь, приводило к нарастанию давления, которое повреждало зрительный нерв и приводило к потере ганглиозных клеток сетчатки, что приводит к потере зрения.
Это был первый случай, когда исследователи выявили такой механизм заболевания, вызывающий глаукому у детей.
«Эта работа подчеркивает силу международного сотрудничества», — сказал соавтор исследования Оуэн М. Сиггс, доктор медицинских наук, доцент Университета Флиндерса и Института медицинских исследований Гарвана в Австралии. «По всему миру существует такое невероятное генетическое разнообразие, и сравнение этой информации становится все более и более важным для подобных открытий».
Индивидуальная забота о семьях с будущим обучением
По словам исследователей, новое исследование имеет важные клинические последствия. По словам авторов, хотя еще предстоит проделать большую работу, прежде чем можно будет предложить комплексное генетическое тестирование, каждый обнаруженный ген дает еще одну возможность выявить причинные мутации в этих семьях с помощью скрининга.
С терапевтической точки зрения знание этой генной мутации может привести к более раннему лечению с помощью традиционных методов лечения. Например, если ребенок рождается с этой мутацией, его офтальмолог может лучше информировать родителей о рисках и разработать соответствующий план наблюдения за заболеванием и лечения.
Идентификация этого нового механизма и гена, лежащего в основе детской глаукомы, также может привести к новым методам лечения, нацеленным на накопление аномальных белков. Исследователи также стремятся определить, связаны ли другие мутации THBS1 с началом заболевания у взрослых, такие как первичная открытоугольная глаукома, или более легкие формы заболевания, если мутация не так выражена.
Исследователи также продолжат искать новые гены, связанные с глаукомой у детей, в надежде, что когда-нибудь будет разработан всеобъемлющий скрининг.
«Доктор Виггс является международным экспертом в области генетики глаукомы и неустанно работал над выяснением генетического вклада в эти вызывающие слепоту заболевания. Эти открытия дают важные сведения о причинах детской глаукомы и открывают перспективы для таргетной терапии», — сказала Джоан В. Миллер. , доктор медицинских наук, заведующая кафедрой офтальмологии Центра офтальмологии и уха
СМОТРИТЕ ТАКЖЕ:
Послеродовая депрессия у матерей может иметь серьезные последствия для здоровья и развития ребенка
