Исследователи модулируют активность потенциальной терапевтической мишени для тройного негативного рака молочной железы

Менее 20% диагностированных случаев рака молочной железы обозначаются как «тройной негативный», поскольку в них отсутствуют три типа рецепторов, которые часто встречаются при других типах рака молочной железы. Но ТНРМЖ имеют более высокий риск рецидива, метастазирования и смертности. В исследовании, проведенном на клетках ТНРМЖ и на мышиной модели заболевания, исследователи обнаружили, что нацеливание на бета-рецептор эстрогена в ТНРМЖ изменяет активность десятков генов, связанных с раком, и замедляет рост и метастазирование этих видов рака молочной железы.

Сообщается в журнале Эндокринологияв исследовании подробно описаны многие регуляторные изменения генов и противораковые молекулярные пути, которые активируются в ответ на стимуляцию и активацию этого белка, бета-рецептора эстрогена.

Предыдущие исследования показали, что ER бета может подавлять рак, но то, как рецептор способствует противораковым путям, не совсем понятно, говорит Бенита Катценелленбоген, профессор молекулярной и интегративной физиологии в Университете Иллинойса в Урбана-Шампейн. вел новое исследование с профессором химии Университета И. Джоном Катценелленбогеном.

Существует относительно мало исследований того, как бета-ЭР и молекулы, которые связываются с бета-ЭР и активируют его, влияют на трижды негативный рак молочной железы».

Бенита Катценелленбоген, профессор молекулярной и интегративной физиологии Иллинойсского университета Урбана-Шампейн

По словам Бениты Катценелленбоген, рецептор эстрогена альфа — более широко изученный рецептор, обнаруживаемый по крайней мере в 70% случаев рака молочной железы — имеет некоторое сходство с бета-рецептором эстрогена, но они не идентичны. Оба вызывают изменения в экспрессии генов при активации эстрадиолом, основным женским эстрогеном. Но ER альфа и ER бета кодируются разными генами, и их количество и поведение различаются.

«Например, у вас много альфа-ЭР в печени, но в мозгу есть места, где экспрессируется бета-ЭР», — сказала она. Активация ER альфа эстрогеном имеет тенденцию способствовать росту рака молочной железы, тогда как бета ER оказывает противораковое действие. При ТНРМЖ уровни альфа-ЭР от низкого до нулевого, но количество бета-ЭР варьирует. Люди с диагнозом TNBC, у которых при раке молочной железы экспрессируется больше бета-рецепторов ER, как правило, выживают дольше, чем люди с низким уровнем бета-ER.

Чтобы лучше понять молекулярные пути, которые определяют эти различия, исследователи использовали человеческие клетки TNBC, выращенные в лаборатории, чтобы можно было контролировать уровни бета-ЭР. Они также изучили поведение опухолей TNBC, содержащих различные уровни ER бета, у мышей. Некоторых мышей также лечили хлориндазолом, препаратом, который имитирует активирующие эффекты эстрадиола на бета-ЭР.

«Лучше всего активировать бета-ЭР, не затрагивая альфа-ЭР», — сказал Джон Катценелленбоген. «И хлориндазол был одним из лучших соединений, которые мы разработали для этого».

Эксперименты показали, что сотни генов по-разному регулируются в клетках или опухолях, экспрессирующих высокие уровни ER бета. Некоторые из этих генов способствуют или подавляют пролиферацию и метастазирование рака. У мышей с опухолями TNBC, содержащими более высокие уровни ER бета, команда наблюдала большее снижение роста опухоли и метастазирования.

«Мы начали с очень низкого бета-рецептора эстрогена, а затем увеличили производство бета-белка ER», — сказал Джон Катценелленбоген. «Затем мы изучили, как различные уровни бета-ЭР влияют на рост первичной опухоли и метастатических опухолей, происходящих из первичной опухоли. И мы обнаружили, что бета-ЭР подавляет пролиферацию, инвазивность и метастазирование опухоли».

Когда исследователи дополнительно активировали бета-ЭР с помощью хлориндазола, в определенных обстоятельствах это усилило противораковые эффекты.

«Даже повышение бета ER до низкого уровня оказало существенное влияние на рост опухоли и особенно на метастазирование», — сказала Бенита Катценелленбоген. «И во многих случаях мы обнаружили, что дополнительное введение хлориндазола еще больше улучшило подавляющее действие». Она отметила, что лечение изменяет раковые клетки, но также может влиять на другие типы клеток, такие как стромальные клетки, которые поддерживают рост и поддержание рака.

По словам Катценелленбогенов, предстоит проделать еще большую работу, чтобы лучше понять роль ER бета в некоторых видах рака молочной железы. Это исследование также может быть полезно при лечении других типов рака, таких как рак яичников и головного мозга, тканей, которые также экспрессируют хорошие уровни бета-рецепторов ER.

Исследователи отмечают, что в настоящее время в клинике Майо проводятся клинические испытания по проверке использования эстрадиола для модуляции активности ER бета у пациентов с ТНРМЖ. Они не участвуют в этом исследовании, но с нетерпением ждут результатов.

Это исследование поддержали Фонд исследования рака молочной железы, Национальные институты здравоохранения и Фонд исследований рака Джулиуса и Мэри Лэндфилд в Университете Иллинойса в Урбане-Шампейне.