Во время круглого стола по целевой онкологии Дэниел Р. Куриэль, доктор медицины, магистр делового администрирования, магистр делового администрирования, обсудил, как прогнозировать риск острой реакции «трансплантат против хозяина» и управлять ее последствиями для пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями.
Целевая онкологияТМ: Каков риск развития острой РТПХ (оРТПХ) у этого пациента? Каковы другие факторы риска оРТПХ?
ЭЛ. АДРЕС: Факторы риска можно разделить на факторы донор-реципиент, факторы трансплантации стволовых клеток и факторы трансплантации. [For each of these factors, specific] условия могут увеличить риск оРТПХ.
Факторы донор-реципиент включают основной антиген лейкоцитов человека. [HLA] несоответствие, в основном класс I и класс II, с большим риском, связанным с несовпадением, чем с подобранными донорами. [There was also] незначительное несоответствие HLA, больший риск с неродственными донорами, чем с родственными донорами; соответствие пола, больший риск при несовпадении, чем при совпадении доноров; паритет доноров с большим риском при многоплодии, чем при отсутствии родства; и возраст донора, больший риск у пожилых доноров, чем у более молодых доноров.
[This effect of donor age] еще более правдив для некоторых типов трансплантатов, таких как гаплоидентичные трансплантаты, у пожилых доноров редко [responding] лучше, чем молодые доноры. Для группы крови ABO больший риск связан с несовместимыми донорами, чем с подходящими донорами, а для серостатуса донора по ЦМВ положительный результат связан с большим риском, чем отрицательный. Многочисленные полиморфизмы генов цитокинов связаны с оРТПХ, но проблема с [identifying] эти [polymorphisms] в том, что [doing so requires many] пациентов, и мы занимаемся заболеваниями, которые не [common].
Трансплантационные факторы стволовых клеток [include] источник стволовых клеток; периферическая кровь [stem cell] трансплантаты [are associated with a greater risk than are] трансплантаты костного мозга, которые, в свою очередь, связаны с большим риском, чем пуповина [blood grafts]. Для композиции трансплантата более высокое количество CD34+ [and a higher T-cell dose] оба с большей вероятностью вызывают РТПХ, чем более низкий уровень CD34+ [and a lower T-cell dose]. Наконец, интенсивность кондиционирования, фактор трансплантации, влияет на риск развития РТПХ, и миелоаблативные режимы связаны с большим риском, чем немиелоаблативные режимы пониженной интенсивности.
Какая система стадирования и классификации РТПХ предпочтительна для повседневного использования? Как стадирование органов применялось для стратификации риска?
Эта предпочтительная система постановки и оценки – Международный консорциум Mount Sinai Acute GVHD. [MAGIC] система, которая во многом основана на системе Глюксберга. [The MAGIC system assigns stages for] кожа, печень, верхние отделы желудочно-кишечного тракта [GI] тракта и нижних отделов ЖКТ. Есть лишь незначительные отличия по сравнению с системой Глюксберга.1
Система стратификации риска РТПХ, [based on staging and] в основном предназначенный для клинических исследований, был опубликован несколько лет назад [Margaret] Макмиллан, доктор медицинских наук, магистр наук из Миннесотского университета. мне нравится простота [of this system]который разделяет пациентов на группы стандартного риска и высокого риска.
[The standard-risk classification applies to] кожи стадии I-III, стадии I-II ЖКТ, стадии I-III кожи плюс стадии I ЖКТ, кожи I-III стадии плюс печени стадии I-IV, а все остальное – высокий риск. [I think] это хорошо работает с точки зрения клинических исследований.2 Пациенты со стандартным и высоким риском, [as defined by this system]демонстрируют резкие различия в кумулятивной частоте смертности, связанной с трансплантацией, через 6 месяцев на уровне 22%. [95% CI, 20%-24%] против 44% [95% CI, 38%-50%], соответственно. Существуют также значительные различия в частоте ответов, особенно полный ответ. [CR] оценивать [at 48% vs 27%, respectively]наряду с более низким CR на стероиды [Figure2].
Как определить стероид-резистентную оРТПХ?
[The definition that] Я использую был использован в исследовании REACH2 [NCT02913261] руксолитиниба [Jakafi]. Я подумал, что это, вероятно, лучшее определение, охватывающее все, с чем я работал или над чем думал на протяжении многих лет.
В соответствии с этим определением, стероид-резистентная оРТПХ включает РТПХ, которая либо увеличилась по стадии в любой системе органов, либо продемонстрировала поражение нового органа после 3 дней первичного лечения метилпреднизолоном. [Medrol] в дозе не менее 2 мг/кг в сутки.3 Эту часть определения я инициировал давным-давно в своем первом инфликсимабе. [Remicade] исследование, где я заметил [that those who] прогресс не такой, как [patients who do not] реагировать и держать их стадии.
[The definition of steroid-refractory aGVHD also includes] РТПХ, которая не улучшилась, например, если она не уменьшилась в стадии по крайней мере в 1 пораженной системе органов, после 7 дней лечения метилпреднизолоном в дозе не менее 2 мг/кг в день. Кроме того, были также включены пациенты, которые ранее начали терапию кортикостероидами в более низкой дозе, по крайней мере, 1 мг/кг в день, для лечения кожной РТПХ или кожной РТПХ, сопровождающейся РТПХ верхних отделов ЖКТ, но у которых развилась новая РТПХ в другой системе органов.3
Эта третья категория представляет собой то, чего не должно было произойти. Почему человек, у которого есть и кожная, и желудочно-кишечная РТПХ, начинает с 1 мг/кг в день? Если бы такого пациента лечили адекватно, с дозой 2 мг/кг, вы могли бы не столкнуться с ситуацией рефрактерности к стероидам, которая имеет смертность. [rate] до 80%.4
Последняя категория [of steroid-refractory aGVHD] является [represented by] пациенты, которые не переносят снижение дозы кортикостероидов; то есть они начинают прием кортикостероидов в дозе 2 мг/кг, демонстрируют ответ и прогрессируют до того, как будет достигнуто 50% снижение начальной дозы кортикостероидов.3 Некоторые люди [call this] стероидная зависимость, но для меня это смысловая.
я не делаю [regard] 7 дней по 4 л поноса [per day] так же, как 7 дней сыпи, которая покрывает 60% BSA. При РТПХ висцеральной моя толерантность к стабильности может быть не 7 дней. Это 1 вещь, которую я добавляю в скобках. Так, если вы столкнулись с этим на практике, вы, вероятно, захотите что-то сделать до того, как достигнете 7-го дня.
Что Национальная комплексная онкологическая сеть (NCCN) рекомендует для лечения пациентов с стероид-резистентной оРТПХ?
Существует длинный список рекомендаций NCCN по лечению оРТПХ.5 Причина [for the long list] заключается в том, что NCCN используется плательщиками для принятия решения о том, покрывают ли они [one of the listed treatments for a treatment in the] вторая линия. Намерение [in creating the long list] чтобы облегчить всем жизнь. Так когда [anyone goes to] посмотрите на эти рекомендации, они должны найти время, чтобы прочитать текст, потому что именно там [substance] является. Согласно руководствам, руксолитиниб, одобренный для лечения стероидорефрактерной оРТПХ,6 является лучшей терапией второй линии.5
На каких данных основывалось одобрение руксолитиниба?
[Those data came from the] фаза 2 исследования REACH1 [NCT02953678] руксолитиниба у стероид-резистентных пациентов с оРТПХ. Критерии отбора были, в основном, [the same as the] определение стероид-резистентной оРТПХ, [as I previously mentioned]. Первичной конечной точкой была общая частота ответов. [ORR] на 28 день, и были [several] вторичные конечные точки. Пролечен 71 пациент. [with 5 mg of oral ruxolitinib] дважды в день. [Patients also received] стероиды с ингибитором кальцинейрина или без него, в то время как руксолитиниб действует путем ингибирования STAT1 [and] STAT3, и оба являются широко иммуномодулирующими.3
[In the REACH1 study]ORR на 28-й день составил 54,9%, а лучший ORR [at any time during treatment] составила 73,2% при показателях ПО на уровне [26.8% at day 28; 56.3% at any time during treatment] были значительными для стероид-резистентной оРТПХ. Среднее время ответа составило 7 дней. [range, 6-49]; средняя продолжительность ответа составила 345 дней. Безрецидивная смертность [rate] в 6 месяцев было [44.4%].7 Это неплохо, [considering] что 15-20 лет назад у нас была смертность [rates] до 80% через 6 месяцев, в то время как в исследовании медиана общей выживаемости [OS] для людей, которые ответили на 28-й день, не было достигнуто.
Каковы результаты фазы 3 исследования руксолитиниба?
REACH2 [NCT02913261] была фаза 3 [trial of ruxolitinib] для аРТПХ. [In this trial]доза составляла 10 мг перорально 2 раза в день, и [the experimental therapy] сравнивали с наилучшей доступной терапией, выбранной исследователем до рандомизации. Первичной конечной точкой снова был ЧОО на 28-й день, и продолжалось длительное наблюдение до 24-го месяца.3 ЧОО на 28-й день составил 62,3% для руксолитиниба и 39,4% для контрольной группы. [odds ratio, 2.64; 95% CI, 1.65-4.22; P < .001)]. [There was] хорошая частота полного ответа, значительно выше в группе руксолитиниба — 34,4% [vs the control arm at 19.4%]. Частота стойкого общего ответа на 56-й день снова была значительно выше в группе, принимавшей руксолитиниб, чем в контрольной группе. [at 39.6% vs 21.9%, respectively (odds ratio, 2.38; 95% CI, 1.43-3.94; P < .001)]и это было особенно заметно в CR в [26.6% vs 16.1%, respectively].8
Ответы на 28 день [were analyzed for subgroups defined by] этап рандомизации. [Patients who started with] более низкий класс, как правило, давал лучшие ответы. [There was] скорость CR [50.9%] для пациентов 2 степени, [28.2% for grade 3]а также [20.0%] для 4 класса. [The same pattern was observed in the control arm] но в основном с более низкими значениями как для CR, так и для частичных ответов. Кроме того, наблюдалась существенная разница между группами, получавшими руксолитиниб, и контрольной группой в отношении продолжительности ответа.
Безрецидивная выживаемость при приеме руксолитиниба через 6 месяцев составила около 50%, что является хорошим показателем, поскольку наилучшая доступная терапия составляла менее 40%. Нежелательные явления [included] цитопении, особенно тромбоцитопении у 33% в экспериментальной группе против 18% в контрольной группе и анемии у 30% против 28% соответственно. Также были заметны цитомегаловирусные инфекции, но они не сильно различались между группами. [at 26% vs 21%, respectively]. Тромбоцитопения, однако, была [dramatically different between groups].8
ИСПОЛЬЗОВАННАЯ ЛИТЕРАТУРА
1. Харрис А.С., Янг Р., Девайн С. и др. Международная многоцентровая стандартизация сбора клинических данных острой реакции «трансплантат против хозяина»: отчет Международного консорциума Mount Sinai Acute GVHD. Трансплантация костного мозга Биол. 2016;22(1):4-10. doi: 10.1016/j.bbmt.2015.09.001
2. Макмиллан М.Л., Робин М., Харрис А.С. и соавт. Уточненная оценка риска острой реакции «трансплантат против хозяина», которая позволяет предсказать реакцию на первоначальную терапию, выживаемость и смертность, связанную с трансплантацией. Трансплантация костного мозга Биол. 2015;21(4):761-767. doi: 10.1016/j.bbmt.2015.01.001
3. Ягасиа М., Зайзер Р., Арбушитес М., Делайте П., Гадбау Б., Бубнофф Н.В. Руксолитиниб для лечения пациентов с резистентной к стероидам РТПХ: введение в исследования REACH. Иммунотерапия. 2018;10(5):391-402. doi: 10.2217 / imt-2017-0156
4. Чесен Мазич М., Гирандон Л., Кнежевич М., Авчин С.Л., Язбек Дж. Лечение тяжелой стероидорезистентной острой реакции «трансплантат против хозяина» с помощью мезенхимальных стволовых клеток — опыт одного центра. Фронт Биоэнг Биотехнолог. 2018;6:93. doi: 10.3389/ fbioe.2018.00093
5. НЦКН. Клинические рекомендации по онкологии. Трансплантация гемопоэтических клеток (HCT), версия 1.2022. По состоянию на 14 июля 2022 г. https://bit.ly/3uYeUw7
6. FDA одобрило руксолитиниб для лечения острой реакции «трансплантат против хозяина». Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов. 24 мая 2019 г. По состоянию на 14 июля 2022 г. https://bit.ly/310cHje
7. Ягасия М., Пералес М.А., Шредер М.А. и соавт. Руксолитиниб для лечения острой РТПХ, резистентной к стероидам (REACH1): многоцентровое открытое исследование фазы 2. Кровь. 2020;135(20):1739-1749. дои: 10.1182/кровь.2020004823
8. Зайзер Р., фон Бубнофф Н., Батлер Дж. и др.; Пробная группа REACH2. Руксолитиниб при рефрактерной к глюкокортикоидам острой реакции «трансплантат против хозяина». N Engl J Med. 2020;382(19):1800-1810. дои: 10.1056/NEJMoa1917635
