Новое моноклональное антитело для лечения малярии

Моноклональные антитела являются одним из наших самых ценных активов в лечении и профилактике заболеваний, вызванных вирусами. В то время как в центре внимания на протяжении всей пандемии были моноклональные антитела против Covid-19, кандидаты в антитела для других тяжелых патогенов также добились успехов. Здесь мы описываем новое кандидатное антитело, которое нейтрализует паразитического врага, который циркулирует намного дольше, чем SARS-CoV-2, и ежегодно несет ответственность за сотни тысяч смертей: малярию.

Хотя заболеваемость малярией намного ниже, чем 20 лет назад, бедные страны, особенно в Африке, продолжают бороться с этой болезнью. В последние годы прогресс остановился из-за отсутствия эффективных методов лечения этого заболевания. Существующие методы лечения моноклональными антителами немногочисленны, а вакцины относительно неэффективны. В то время как новые вакцины, поддерживаемые ВОЗ, кажутся более многообещающими, эксперт по малярии д-р Умберто Д’Алессандро отмечает, что мы должны использовать все инструменты, которые мы можем собрать, особенно в отношении лечения моноклональными препаратами.

Новое исследование кайентао и другие. Малийской группы по исследованию малярийных антител обсуждает вторую фазу клинических испытаний антитела CIS43LS, которые уже демонстрируют защиту от контролируемой малярийной инфекции на первой фазе.

Новое антитело было обнаружено еще в 2018 г. Кисалу и другие. Национального института здоровья. Он был выделен вместе с другими антителами-кандидатами от людей, вакцинированных малярийной вакциной RTS,S/ASO1. Защита от этой вакцины со временем ослабевает, но исследователи обнаружили, что выделенное антитело CIS43 продемонстрировало расширенную защиту от малярии у мышей.

Они обнаружили, что антитело преимущественно связывается с соединением между двумя критическими доменами малярийного паразита, что приводит к удивительно высокой аффинности связывания и ингибированию расщепления, что делает патоген инертным. Антитело нацелено на спорозоитную форму малярии, которая является инфекционной стадией. На рисунке 1 показано, как антитело удерживает спорозоит в нерасщепленной форме в области соединения. Паразит не может связываться и распространяться в печени человека из-за отсутствия расщепления. Эта мишень для антител примечательна тем, что та же самая мишень используется в новой противомалярийной вакцине GSK: Mosquirix.

Антитело также было модифицировано мутацией LS для увеличения периода его полужизни. Впервые обнаружен Залевский и другие. в 2010 г. мутации LS относятся к набору из двух мутаций в антителе, M428L и N434S. Эти две мутации снижают скорость диссоциации антител и увеличивают аффинность связывания Fc с человеческими рецепторами в 11 раз. В различных экспериментах мутации LS в рецепторе Fc приводят к увеличению периода полувыведения антител в 2-3 раза, что привело к тому, что мутации LS стали обычной практикой среди разработчиков моноклональных антител для повышения эффективности их лечения.

Затем CIS43LS прошел испытания первой фазы, описанные в статье от августа 2021 г. Гаудинский и другие. Хотя исследование было относительно ограниченным и включало 25 участников, Гаудински и его коллеги обнаружили, что ни у одного из участников, получивших CIS43LS, не было выявлено малярийной паразитемии через 21 день после контролируемой малярийной инфекции человека. Эти результаты были обнадеживающими, поскольку эффективность противомалярийной вакцины RTS,S/ASO1 колеблется всего от 30-60%.

Малийская группа по исследованию mAb против малярии расширяет контролируемую фазу исследования Гаудински до более неконтролируемых условий второй фазы. 330 взрослых в Мали получали либо 10 мг CIS43LS на килограмм массы тела, либо 40 мг, либо плацебо в течение шестимесячного периода.

Из 110 участников, рандомизированных в группу 40 мг, 20 (18,2%) заразились в течение шестимесячного периода. В группе 10 мг было инфицировано 39 (35,5%). В группе плацебо заразились 86 (78,2%).

Окончательная эффективность лечения 40 мг по сравнению с плацебо составила 88,2% в пределах 95% доверительного интервала, в то время как лечение 10 мг было немного ниже – 75%.

Единственным заметным побочным эффектом был риск умеренной головной боли в группе 40 мг, о которой сообщалось в 3,3 раза чаще, чем в группе плацебо. Помимо головных болей, не было отмечено никаких значительных побочных эффектов, а также никаких проблем с безопасностью.

Как 75%, так и 88,2% эффективность CIS43LS намного выше, чем 30-60% эффективность существующих противомалярийных вакцин.

После утверждения самой большой проблемой для антитела будет поддержание низкой стоимости производства, поскольку те, кто больше всего нуждается в лечении, проживают в странах с низким уровнем дохода. Современные технологии позволяют производить моноклональные антитела по цене 200 и 250 долларов за грамм. Обеспечение того, чтобы лечение достигло тех, кто больше всего в нем нуждается, без высокого финансового барьера для доступа, имеет решающее значение для успеха препарата.