Результаты исследования BRUIN фазы 1/2 показывают высокую частоту ответа у пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема, получавших пиртобрутиниб.
У 80 пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема (МВ), получавших лечение в рамках исследования BRUIN фазы 1/2 (NCT03740529), нековалентный ингибитор тирозинкиназы Брутона (BTK) пиртобрутиниб достиг высокого уровня ответа у пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема (МВ), получавших интенсивное предварительное лечение. независимо от предшествующего лечения ковалентным ингибитором БТК, согласно данным, представленным на Ежегодное собрание ASH 2022 г..1
У всех пациентов с WM, получавших пиртобрутиниб, частота основного ответа (MRR) составила 71,3% (95% ДИ, 60,0%-80,8%). У пациентов, ранее получавших по крайней мере 1 ковалентный ингибитор BTK (n = 63), частота очень хорошего частичного ответа (VGPR) при применении пиртобрутиниба составила 23,8%, а частота частичного ответа (PR) составила 42,9% при MRR 66,7% ( 95% ДИ, 53,7%-78,0%). У пациентов, ранее не получавших ингибиторы BTK (n = 17), MRR составил 88,2% (95% ДИ, 63,6%-98,5%), включая показатель VGPR 29,4% и показатель PR 58,8%.
«Пиртобрутиниб продемонстрировал многообещающую эффективность в этой когорте пациентов с рецидивирующим/рефрактерным менструальным синдромом, ранее получавших интенсивное лечение, в том числе среди пациентов, которые ранее получали химиоиммунотерапию и ковалентные ингибиторы BTK», — сказал ведущий автор c, лечащий врач Мемориального онкологического центра имени Слоана Кеттеринга во время презентации результатов. . «Глубина наблюдаемого ответа, определяемая благоприятным показателем VGPR, заметна в подгруппе пациентов с предшествующей терапией ковалентным ингибитором BTK».
В исследование BRUIN были включены пациенты с ранее леченными В-клеточными злокачественными опухолями (n = 773), включая пациентов с WM (n = 80). В фазе 1 исследования применялась часть с увеличением дозы (дозы в диапазоне от 25 мг до 300 мг один раз в сутки; n = 7), при этом рекомендуемая доза фазы 2 (RP2D) составляла 200 мг один раз в сутки. В целом 91% пациентов получили RP2D в качестве начальной дозы (n = 73/80). Было 63 пациента, которые ранее получали ковалентный ингибитор BTK, и 17 пациентов, ранее не получавших ингибитор BTK.
Исходные характеристики были схожи между теми, кто ранее получал ингибитор БТК, и теми, кто его не получал. Средний возраст пациентов составлял примерно 69 лет (диапазон от 42 до 84 лет). Пациенты получали в среднем 3 предшествующих терапии (диапазон 1–11) в группе, ранее получавшей ингибиторы БТК, по сравнению с 2 в группе, ранее не получавшей (диапазон 1–4). Почти все пациенты в обеих группах ранее получали анти-CD20-антитела (92% и 94% соответственно). В предыдущей группе БТК 79% пациентов ранее получали комбинацию анти-CD20-антитела, химиотерапии и ингибитора БТК.
Наиболее распространенный показатель WM Международной прогностической системы стадирования (IPSS) был промежуточным в обеих группах (60% в предшествующих группах против 82% в наивных группах). Лимфаденопатия присутствовала у 59% пациентов в обеих группах, а спленомегалия наблюдалась у 29% пациентов, ранее получавших ингибитор БТК, и у 18% в группе, ранее не получавшей лечения. Наиболее распространенными причинами предшествующего прекращения приема ингибиторов БТК были прогрессирующее заболевание (65%), сопровождаемое токсичностью или другими причинами (33%).
Сходные показатели MRR наблюдались во всех подгруппах пациентов. У пациентов с MYD88-положительным заболеванием (n = 61) MRR составлял 70,5% (95% ДИ, 57,4%-81,5%). У пациентов с MYD88-отрицательным заболеванием (n = 7) MRR составлял 85,7% (95% ДИ, 42,1–99,6%). Пациенты с промежуточной оценкой IPSS (n = 52) имели MRR 71,2% (95% ДИ, 56,9%-82,9%), который был одинаковым для всех других категорий риска IPSS. Пациенты, ранее получавшие анти-CD20, химиотерапию, тройную терапию ингибиторами BTK, имели MRR 68,0% для пиртобрутиниба (95% ДИ, 53,3%-80,5%).
Медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) при лечении пиртобрутинибом у пациентов, ранее получавших ингибитор BTK, составила 19,4 месяца (95% ДИ, 15,1–22,1). Оценочная 18-месячная частота ВБП составила 57,1%. Медиана общей выживаемости (ОВ) в этой группе еще не была достигнута, при 18-месячной расчетной частоте ОВ 81,7%. Медиана наблюдения за ВБП составила 14 месяцев, а за ОС — 16 месяцев. В целом 55,6% пациентов, ранее получавших ингибиторы БТК, продолжали лечение пиртобрутинибом.
Профиль безопасности пиртобрутиниба оценивался у всех 773 пациентов с В-клеточными злокачественными новообразованиями, включенных в исследование BRUIN фазы 1/2. Среднее время лечения для этого анализа составило 9,6 месяца, а прекращение лечения из-за НЯ, связанного с лечением (TRAE), составило 2,6% (n = 20). Снижение дозы из-за ТРАЭ потребовалось у 4,5% пациентов (n = 35). «Общие профили безопасности и безопасности WM в целом были одинаковыми», — отметила Палома.
Наиболее часто наблюдаемыми нежелательными явлениями, возникающими при лечении (TEAE) любой степени, были усталость (28,7%), диарея (24,2%), нейтропения (24,2%) и кровоподтеки (23,7%). Наиболее часто наблюдаемыми ТРАЭ были синяки (15,1%), нейтропения (14,7%), контузии (12,8%), утомляемость (9,3%), диарея (9,3%), сыпь (6,0%) и анемия (5,2%). ТРАЭ степени 3 и выше встречались нечасто, наиболее распространенными были нейтропения (11,5%) и анемия (2,1%).
«Одно из поразительных свойств этого препарата — действительно низкая токсичность», — сказала Палома. «Это было чрезвычайно легко давать, особенно пациентам, которые испытали сильную токсичность при приеме других ингибиторов BTK».
В настоящее время проводится несколько исследований для дальнейшего изучения роли пиртобрутиниба при В-клеточных злокачественных опухолях, особенно у пациентов с хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ). В исследовании 3 фазы BRUIN CLL-313 (NCT05023980) пиртобрутиниб сравнивается с комбинацией бендамустин плюс ритуксимаб (ритуксан) у нелеченых пациентов с ХЛЛ. «Исследование с Вальденстрёмом также будет проведено в первой линии», — сказала Палома.
Другие исследования также изучают пиртобрутиниб в составе комбинированной терапии. В исследовании 3 фазы BRUIN CLL-322 (NCT04965493) изучается нековалентный ингибитор BTK с венетоклаксом (венклекста) и ритуксимабом по сравнению с венетоклаксом и ритуксимабом отдельно при ранее леченном ХЛЛ.
Ссылка
Палома М.Л., Патель М.Р., Эйр Т.А. и соавт. Эффективность пиртобрутиниба, высокоселективного нековалентного (обратимого) ингибитора btk при рецидивирующей/рефрактерной макроглобулинемии Вальденстрема: результаты исследования BRUIN фазы 1/2. Кровь. 2022;140(доп.1):557-560. дои: 10.1182/кровь-2022-159123
