Соединение устраняет воспаление кишечника у мышей

«Разработанный Солком препарат FexD обеспечивает новый способ восстановления баланса в пищеварительной системе и лечения воспалительных заболеваний, с которыми в настоящее время очень трудно справиться», — говорит старший автор и профессор Солка Рональд Эванс, директор лаборатории экспрессии генов Солка и компании March of Dimes. Кафедра молекулярной биологии и биологии развития.

Воспалительное заболевание кишечника (ВЗК), которое включает как болезнь Крона, так и язвенный колит, характеризуется избытком иммунных клеток и воспалительных сигнальных молекул, известных как цитокины, в кишечнике. Существующие методы лечения, которые в основном работают либо путем подавления всей иммунной системы, либо путем воздействия на отдельные цитокины, эффективны только для некоторых пациентов и имеют множество побочных эффектов.

Более двух десятилетий лаборатория Эванса изучала фарнезоидный X-рецептор (FXR), основной белок-регулятор, который воспринимает желчные кислоты, доставляемые в пищеварительную систему, чтобы помочь переваривать пищу и поглощать питательные вещества. Когда FXR обнаруживает изменение уровня желчных кислот в начале приема пищи, он подготавливает организм к притоку пищи, включая и выключая десятки клеточных программ, связанных с пищеварением, уровнем сахара в крови и жировым обменом.

В 2015 году Эванс и его коллеги разработали таблетку под названием фексарамин, которая активирует FXR в кишечнике. Сначала они показали, что таблетка может остановить увеличение веса и контролировать уровень сахара в крови у мышей. В 2019 году они показали, что FexD — обновленная версия фексарамина — также предотвращает связанные с раком изменения стволовых клеток в кишечнике. Их работа показала, что FXR также играет роль в регуляции воспаления.

«Каждый раз, когда вы едите, вы вызываете небольшое воспаление в кишечнике, поскольку ваши кишечные клетки сталкиваются с новыми молекулами. FXR гарантирует, что воспаление остается под контролем во время нормального питания», — говорит старший научный сотрудник Майкл Даунс, соавтор исследования. новая бумага.

В новой работе группа Эванса обнаружила, что активацию FXR можно использовать для облегчения симптомов заболеваний, вызванных воспалением. Когда исследователи давали мышам с ВЗК ежедневную дозу перорального FexD до или после начала воспаления кишечника, препарат предотвращал или лечил воспаление. Активируя FXR, FexD уменьшал инфильтрацию класса сильно воспалительных иммунных клеток, называемых врожденными лимфоидными клетками. В свою очередь, уровни цитокинов, уже вовлеченных в ВЗК, снизились до уровней, обычно наблюдаемых у здоровых мышей.

«Когда мы активируем FXR, мы восстанавливаем соответствующие сигнальные пути в кишечнике, возвращая все на гомеостатический уровень», — говорит старший научный сотрудник Аннет Аткинс, соавтор исследования.

Поскольку FXR действует скорее как кнопка сброса, чем как выключатель для иммунной системы, цитокины не полностью блокируются FexD. Это означает, что иммунная система продолжает нормально функционировать после приема дозы FexD. Соединение все еще должно быть оптимизировано для использования на людях и протестировано в клинических испытаниях, но исследователи говорят, что их результаты дают важную информацию о сложных связях между здоровьем кишечника и воспалением и могут в конечном итоге привести к терапии ВЗК.

«У людей с ВЗК наша стратегия потенциально может быть очень эффективной для предотвращения обострений и в качестве долгосрочного поддерживающего препарата», — говорит первый автор Тинг Фу, ранее постдокторант в Солке, а теперь доцент в Университете Висконсина. -Мэдисон.

Среди других авторов статьи Ювенбинь Ли, Тэ Гю О, Фриц Каябьяб, Наньхай Хэ, Цинь Тан, Морган Труитт, Пол Медина, Минсяо Хэ, Рут Т. Ю и Е Чжэн из Солка; и Салли Коултер и Кристофер Лиддл из Сиднейского университета.

Работа была частично поддержана Национальными институтами здравоохранения (DK057978, HL105278 и HL088093), Национальным институтом рака (CA014195), Национальным советом по здравоохранению и медицинским исследованиям Австралии (грант 1087297), Леона М. и Гарри Б. Хелмсли. Благотворительный фонд (2017PG-MED001), премия исследователя SCRF, стипендия Медицинского фонда Хьюитта, стипендия выпускников Солка, стипендия Фонда Крона и колита (CCFA), приглашенная исследовательская стипендия IBD, противодействие исследованиям рака. Фонд UK-Lustgarten Pancreatic Грант на исследования в области рака Dream Team (SU2C-AACR-DT-20-16), Медицинский институт Говарда Хьюза, Фонд NOMIS и Национальный институт наук об окружающей среде (P42ES010337).