Специфические для пола механизмы большого депрессивного расстройства, выявленные в ответ на нарушение регуляции гормонов стресса

Согласно исследованию, опубликованному в журнале, исследователи из Северо-Западной медицины обнаружили новые специфические для пола механизмы, которые контролируют влияние гормонов стресса на передачу дофамина и мотивацию. нейропсихофармакология.

«Наше открытие половых различий в механизме, с помощью которого на передачу дофамина влияет лечение кортикостероном, добавляет к растущему объему литературы, указывающей на то, что мужчины и женщины могут демонстрировать разные основные механизмы для достижения сходных функциональных или поведенческих результатов. Поэтому важно не предполагать, что отсутствие наблюдаемых половых различий на высоком уровне анализа исключает половые различия в механизме». сказала Талия Лернер, доктор философии, доцент кафедры неврологии и старший автор исследования.

По оценкам Всемирной организации здравоохранения, около пяти процентов взрослых во всем мире ежегодно диагностируют большое депрессивное расстройство (БДР), и оно является основной причиной инвалидности во всем мире. Люди с диагнозом БДР демонстрируют низкую мотивацию заниматься полезной деятельностью, что может снизить общее качество жизни.

В подгруппе пациентов с БДР хроническое нарушение регуляции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой (ГГН) оси организма — нейроэндокринной системы, состоящей из гипоталамуса, гипофиза и надпочечников — приводит к повышению уровня гормона стресса, кортизола, во время стресса. нормальный период покоя.

Гормоны стресса, такие как кортизол, помогают регулировать адаптивную реакцию организма на изменения, но вызванные хроническим стрессом изменения кортизола могут способствовать развитию психических расстройств, таких как БДР.

Согласно Лернеру, установлены половые различия в функции и регуляции оси HPA. Например, у мужчин чаще наблюдается дисрегуляция оси HPA, связанная с депрессивными симптомами, в то время как у женщин более высокий уровень белков, связывающих гормоны стресса, которые могут предотвратить нарушение регуляции оси HPA.

В ходе исследования команда Лернера хотела понять, как хронические нарушения уровня гормона стресса могут нарушать передачу дофамина, вызывая поведенческие симптомы, подобные тем, которые наблюдаются при депрессии. Используя подкожные имплантаты, исследователи постоянно вводили мышам гормон стресса кортикостерон; кортикостерон является эквивалентом человеческого кортизола у грызунов.

Используя молекулярные методы и методы визуализации для изучения изменений в мозге мышей, команда обнаружила, что хроническая дисрегуляция кортикостерона нарушает передачу дофамина в дорсомедиальном стриатуме (DMS), области мозга, которая необходима для ассоциативного обучения и принятия решений о поиске вознаграждения. Нарушение дофаминовой функции DMS было связано с нарушением мотивации к поиску вознаграждения у представителей обоих полов. Однако нарушения, по-видимому, возникают за счет специфических для пола механизмов.

У самцов мышей нарушение регуляции кортикостерона снижало функцию переносчика дофамина в DMS. Для сравнения, у самок мышей нарушение регуляции кортикостерона в целом снижало количество дофамина в DMS.

По словам авторов, полученные данные подчеркивают важность учета пола, пола и гормонального статуса при разработке методов лечения MDD для людей. У пациентов мужского пола этот недавно выявленный механизм может помочь в терапевтических вмешательствах, направленных на функцию переносчика дофамина, для улучшения мотивации. В то время как у пациентов женского пола, вероятно, необходимы другие подходы. По словам Лернера, использование методов гормональной контрацепции также следует учитывать при разработке лечения, поскольку гонадные гормоны взаимодействуют с функцией оси HPA.

«Терапевтические подходы, нацеленные на функцию переносчика дофамина, могут быть полезны, но мы также должны помнить, что они могут быть более эффективными у мужчин, чем у женщин, при переносе этих результатов на людей. Данные о людях, как и данные о животных, необходимо тщательно анализировать по полу», — добавил Лернер.

Кроме того, скрининг пациентов с БДР на дисрегуляцию оси HPA также может быть эффективной терапевтической стратегией, по словам Эшли Холлоуэй, студентки межведомственной программы неврологии (NUIN) и ведущего автора исследования.

«Наше исследование подчеркивает необходимость изучения воздействия гормонов стресса на представителей обоих полов, чтобы полностью понять их влияние на нейробиологию и поведение», — сказал Холлоуэй. «Если мы будем проводить скрининг пациентов на предмет нарушения регуляции оси HPA, то мы сможем сузить круг терапевтических средств, которые лучше всего подходят для них, на основе доклинических исследований, подобных нашему».

Лернер сказала, что ее лаборатория в настоящее время продолжает эти первоначальные исследовательские усилия, включая разработку исследований для дальнейшего выяснения механизмов, с помощью которых гормоны стресса специфически регулируют дофамин у мужчин по сравнению с женщинами, и того, как нормальные циркадные ритмы высвобождения гормона стресса могут влиять на мотивацию.

«Мы должны продолжать исследовать половые различия на молекулярном уровне, если мы хотим должным образом перевести доклинические открытия в лекарства, действующие на молекулярном уровне», — сказал Лернер.

Эта работа была поддержана грантом NARSAD для молодых исследователей от Фонда исследований мозга и поведения, премией NIH New Innovator Award DP2 MH122401, премией NSF-GRFP DGE-1842165 и премией NINDS DSPAN F99NS130873-01.