Прорыв в борьбе с болезнью Альцгеймера за 10 лет работы — Harvard Gazette

У Брюса Янкнера были напряженные пару месяцев.

В августе его команда опубликовала революционные исследовать показывая, что литий является естественным, биологически важным элементом в мозге, который может предотвратить или даже обратить вспять болезнь Альцгеймера. Полученные результаты знаменуют собой потенциально серьезный скачок в понимании болезни, которая поражает более 50 миллионов человек по всему мируи это до сих пор оказалось удручающе трудно поддающимся лечению.

С тех пор его почтовый ящик и телефон забиты сообщениями от людей, страдающих этим заболеванием, или их близких, ищущих совета или поддержки.

«Я стараюсь связаться со всеми, кто со мной связывается», — сказал Янкнерпрофессор генетики и неврологии Гарвардской медицинской школы и содиректор Центра биологии старения Пола Ф. Гленна. «Я стараюсь дать надежду».

Исследование Янкнера, финансируемое НИЗ и фондом, показало, что литий естественным образом встречается в мозге и поддерживает нормальную функцию основных типов клеток головного мозга — и что истощение запасов лития является одним из самых ранних изменений при болезни Альцгеймера. Кроме того, работа продемонстрировала, что снижение уровня лития происходит, когда амилоидные бляшки — скопления агрегированного белка при болезни Альцгеймера — связывают металл, еще больше уменьшая его количество, доступное для поддержания нормальной функции мозга. Когда его команда, в которую входили научный сотрудник Ливиу Арон и научные сотрудники Нгиан Чжэнь Кай и Чэньси Цю, воспроизвели этот уровень истощения лития в мозге мышей, это резко ускорило заболевание и привело к потере памяти.

Наконец, исследование показало, что новое соединение лития, оротат лития, которое было выбрано для снижения связывания с амилоидом, может предотвратить и обратить вспять патологию Альцгеймера и потерю памяти на моделях мышей.

Ориентированное на процесс и взвешенное, даже Янкнер признает, что исследование является захватывающим. Но когда люди спрашивают его, следует ли им или их близким принимать добавки лития, он говорит им, что надеется, что клинические испытания вскоре определят, является ли лечение безопасным и эффективным для людей, и предлагает проконсультироваться со своим врачом.

«Людям, у которых есть близкие с болезнью Альцгеймера, по понятным причинам трудно дождаться результатов клинических испытаний, которые по своей природе занимают много времени», — сказал он. “Но наш метод перехода от лаборатории к клиническим испытаниям был проверен много раз. В этом случае нам повезло, что мы можем быстро двигаться вперед благодаря просвещенной филантропии”.

Янкнер, который большую часть своей взрослой жизни занимался бегом на длинные дистанции, не понаслышке знает, что тщательные научные исследования — это марафон, а не спринт.

После окончания бакалавриата в Принстонском университете и получения степени доктора медицинских наук/доктора философии. В Стэнфордском университете Янкнер приехал в Массачусетскую больницу общего профиля для прохождения ординатуры по неврологии. Там он задался вопросом, что онкогены, вызывающие рак, заставляя клетки делиться, действуют на нейроны, которые не могут делиться. Он предположил, что вместо того, чтобы вызывать неконтролируемый рост, онкогены в нейронах могут вызывать повреждение или дегенерацию клеток, способствуя развитию болезни Альцгеймера или других нейродегенеративных заболеваний.

Совершив технический подвиг для 80-х годов, Янкнер ввел в нейрональные клетки множество чужеродных генов, чтобы проверить гипотезу.

«В качестве запоздалой мысли я ввел ген белка-предшественника амилоида, который дает начало амилоидному белку», — объяснил он. «Это был всего лишь один из многих генов, которые я тестировал».

В то время считалось, что амилоид является инертным побочным продуктом болезни Альцгеймера. Но Янкнер обнаружил, что нейроны, которые сверхэкспрессируют ген-предшественник амилоида, начали умирать. Он обнаружил, что амилоид не является безобидным побочным продуктом, а на самом деле токсичен для нейронов, что позволяет предположить, что он может играть причинную роль в развитии болезни Альцгеймера. Это открытие, впервые сделанное в начале 1990-х годов, вместе с генетикой заболевания, сформировало десятилетия исследований болезни Альцгеймера и лежит в основе разработки лекарств, нацеленных на амилоид, таких как леканемаб и донанемаб, которые недавно были одобрены FDA.

С тех пор работа Янкнера распространилась и на другие области, включая фундаментальную науку о старении и регуляции генов в мозге, болезни Паркинсона, синдроме Дауна и психиатрических заболеваниях. Но его всегда беспокоило недостающее звено в том, что стало известно как амилоидная гипотеза болезни Альцгеймера: у некоторых людей мозг может быть пронизан амилоидными бляшками и при этом иметь относительно сохранные когнитивные функции, в то время как у других, у которых такое же количество амилоида, наблюдаются серьезные нарушения.

Недавние открытия дают потенциальное объяснение. Показав, что амилоид связывается с литием и нейтрализует его, а также что исходный уровень лития у стареющих людей может различаться, команда Янкнера, возможно, начинает понимать несовершенную корреляцию между амилоидом и симптомами заболевания.

Это была находка, над созданием которой работали 10 лет. Это потребовало преодоления нескольких технологических препятствий, таких как способность обнаруживать очень низкие уровни металла, который, как ранее считалось, не существовал в организме естественным образом; разработка моделей на мышах, которые могли бы продемонстрировать влияние потери лития в мозге; и создание новой платформы скрининга для тестирования ряда соединений лития, чтобы найти те, которые могут избежать связывания лития.

Но теперь, «в тот момент, когда мы чувствуем, что необходимо добиться значительного и быстрого прогресса», он опасается, что этот прогресс может быть отложен.

Окружной суд США в сентябре поражен администрация Трампа отменила финансирование исследований Гарварда на сумму 2,2 миллиарда долларов, восстановив важнейшие гранты, поддерживающие исследования, спасающие жизни. Но поскольку два крупных федеральных гранта заканчиваются в ближайшем будущем, Янкнер не уверен, какими могут быть предстоящие новые раунды финансирования.

Тем не менее, он сотрудничает с исследователями из Mass General и Brigham and Women’s Hospital в клинических испытаниях оротата лития, которые, как ожидается, начнутся этой весной.

«Надеюсь, в не столь отдаленном будущем мы получим некоторые объективные данные об эффективности и безопасности оротата лития», — сказал он. «Многие этого ждут».