А Изучение недавно опубликовано в Природа выявил ключевой фактор в возрастном расщеплении гематоэнцефалического барьеры (BBB) и продемонстрировал, что это повреждение может быть обратимым, потенциально прокладывая путь для новых терапевтических стратегий для нейродегенеративных и цереброваскулярных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и цереброваскулярные гладитьПолем
Исследование, во главе с София М. Ши, докторская степеньВ настоящее время главный следователь в Институте Роулэнд в Гарварде, но студент -аспирант в Стэнфордском университете во время исследования, сосредоточен на эндотелиях. гликокаликс сосудистой сети мозга, также известная как «сахарный щит» мозга. Это броское прозвище определяется тем фактом, что гликокаликс представляет собой богатый сахаром слой, выстилающий просветную поверхность эндотелиальных клеток в сосудистой сети головного мозга.
София М. Ши, докторская степень
Составленные из протеогликанов, гликопротеинов и гликолипидов, гликокаликс, буквально означающий «сахарное пальто», является первой точкой контакта между крови и сосудистой сети всего тела, помогая в клеточной адгезии, обеспечивая защиту и помогает контролировать движение жидкостей и молекул между кровью и окружающими тканями.
Это также играет важную роль в поддержании целостности BBB.
«Этот кровавый барьер или сосудистая дисфункция является действительно распространенной отличительной чертой при старении, но также и многие возрастные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, инсульт»,-сказал Ши. «У нас есть эти ранние изменения в сосудистой сети, которую мы можем увидеть».
Исследовательская группа продемонстрировала, как класс белков гликокаликс, известный как муциновые гликопротеины имеют решающее значение для функции барьера, а их снижение, связанное с возрастом и заболеванием, связано с «протекающим» BBB. Исследование показало, как это снижение может привести к кровоизлиянию мозга у мышей.
Lianchun Wang, Md
«Из мозга много белков, таких как IgG [immunoglobulin G] и фибронектины, это будет токсичным для нейронов, если они протекают. В течение многих лет люди обнаруживали, что во время старения одной из основных проблем, с которыми сталкивались сосудистые повреждения от утечки. Так что люди думают, что это одна из причин взглянуть на [this leaking and vascular damage] При нейроэндокринном заболевании », – сказал Lianchun Wang, MdПрофессор молекулярной фармакологии и физиологии в Медицинской школе Морсани в Университете Южной Флориды, Тампа, Флорида. Ван не был частью исследования.
Стэнфордское исследование смогло восстановить целостность гликокаликс, улучшив функцию барьера, уменьшая утечку и снижение нейровоспаления и когнитивные дефициты у мышей.
«Мы действительно хотели посмотреть, смогут ли мы улучшить аспекты патологии и когнитивной функции в моделях заболеваний, чтобы сделать его более актуальным и потенциально трансляционным», – добавил Ши.
Соединение гликобиологии и стареющего мозга: рассказ о двух лабораториях
Создание исследования появилось во время исследований PhD в Стэнфордском университете, когда она была совместно консультирована в лабораториях Кэролин Бертоцци, доктор философииНобелевский лауреат и профессор химической и системной биологии в Стэнфорде и Тони Висс-Корай, доктор философииПрофессор неврологии в Стэнфорде.
Тони Висс-Корай, доктор философии
«Я действительно был заинтересован в том, чтобы попытаться понять небольшую химическую модификацию для таких белков, как гликаны, и я нашел интерес к изучению старения мозга. Мы придумали слияние этих двух областей: гликобиология из лаборатории Кэролин Бертоцци и неврологии Тони Висс-Корея»,-сказал Ши.
И Бертоцци, и Висс-Корай служили главными исследователями исследования и являются авторами статьи. Ши и исследовательская группа исследовали несколько старых работ, которые начали исследовать эндотелиальный гликокаликс в мозге.
Они заметили, что исследователи, которые создали эти документы, не следили за своими результатами – они окрашивали сахар гликокаликс, но не изучали, что на самом деле делали эти сахара. Понимая, что поле было изучено, Ши увидел возможность охарактеризовать структурные изменения в гликокаликс при возрастных заболеваниях.
Команда использовала специализированный инструмент окрашивания-продукт опыта Бертоцци в муцинах-полученного из бактериального фермента (STCE) для визуализации гликопротеинов муцина-домена, выстилающих кровеносные сосуды мозга.
«[Carolyn] сделал этот инструмент, который позволил нам измерить муцины… очень гениальный инструмент »,-объяснил Висс-Корай.« Это фермент, который бактерии делают, чтобы расщеплять муцины в кишечнике, чтобы они могли заразить. Кэролин использовала это [StcE] Фермент и ввел мутация, поэтому он больше не активен, но все еще связывается с муцинами. Этот инструмент позволил нам визуализировать мукины. У нас был новый инструмент, который никто даже не мог представить, что можно было бы использовать ».
Этот инструмент выявил сильный, непрерывный слой этих белков у молодых мышей, который был значительно снижен и более скончался у старших мышей, изменение, которое оказалось специфичным для мозга. Затем они вводили активную, «режущую» версию фермента в молодых мышей, что вызвало значительный разрушение всего этого уровня защитного гликокаликс.
Очевидно, что это ухудшение на изображениях электронных микрофотографии послужило моментом исследования «Эврика».
«Я отчетливо помню, как возвращал наши первые изображения электронной микроскопии, эти большие картины кровеносных сосудов, демонстрирующих деградацию с возрастом, и это было действительно поразительно», – сказал Ши. «Но мы также сделали много ортогональных подходов, чтобы убедиться, что это действительно надежно, как открытие. Проточная цитометрия… транскрипционный анализ… все они указали в одном и том же направлении».
Восстановление сахарного щита
Целостность BBB опирается на специализированные эндотелиальные ячейки с плотными соединениями и контролируемыми транспортными системами. Но уровни двух ключевых ферментов, создающих сахар, C1GALT1 и B3GNT3, были значительно ниже в кровеносных сосудах мозга старых мышей, чем у молодых мышей. Это снижение ферментов «строителя» непосредственно коррелировало с уменьшенным количеством конечного «сахарного пальто муцина», которое присутствовало.
Примечательно, что команда успешно исправила это дегенерацию, используя Адено-ассоциированные вирусы (AAV), чтобы сверхэкспрессировать эти ферменты, которые восстановили O-гликаны гликана типа Mucin 1 к эндотелиуму мозга. Это вмешательство не только улучшило функцию барьера, но и привело к снижению нейровоспаления и когнитивных дефицитов у животных.
«Мы сверхэкспрессируем эти молекулы сахара в сосудистой сети, которая снижает утечку, а затем мы показали, что это снижает нейровоспаление, а затем имеет эти замечательные улучшения в когнитивной функции», – объяснил Ши.
Успешное изменение утечки BBB и ее когнитивные последствия в доклинической модели этого исследования позволяют предположить, что стратегии, направленные на восстановление целостности «сахарного щита» мозга, могут быть мощной стратегией для борьбы с возрастным расщеплением BBB и смягчения заболеваний, хотя человеческие испытания потребуют использования других методов, кроме вирусных векторов.
Куда это берет нас
Хотя генная терапия вирусной вектором оказалась эффективной при восстановлении целостности гликокаликс, точные механизмы, лежащие в основе его успеха, требуют дальнейшего объяснения.
Восстановление гликокаликс может защитить мозг, ограничивая приток нейротоксических циркуляторных факторов, таких как альбумин и ФибриногенПолем Однако ферменты, используемые в терапии, влияют на широкий спектр белков и гликановых структур. Более глубокое понимание всех затронутых молекулярных путей может быть оправдано полностью понять процессы старения мозга и омоложения.
«Мы хотим работать над лучшим пониманием этого пути, чтобы увидеть, где на пути мы действительно должны быть нацелены, и посмотреть, есть ли небольшие молекулы, которые были бы более терапевтически практичными», – сказал Ши.
Добавил Wyss-Coray: «Я думаю, что есть гораздо больше исследований, которые можно было бы сделать. [mucins] Иметь какое -то отношение к предотвращению патогенных микроорганизмов в мозг, больше, чем в другой орган, как только они превращаются в циркуляцию? Есть ли у нас микроорганизмы, которые могут легче войти в мозг? Другое направление – выяснить, к чему придерживаются эти сахара ».
Надежда состоит в том, что этот недооцененный класс белков муцина может однажды вскоре служить новой мощной терапевтической мишенью, открывая новую границу в стремлении к борьбе с возрастным когнитивным снижением, сосредоточившись на восстановлении собственного защитного щита мозга.
«Я думаю, что это фантастика в поле», – сказал Ван. «Это действительно очень фундаментальное исследование, которое показывает, как это о-гликозилирование типа муцина в сосудистой сети функционально очень важно …. я думаю [AVV therapy] действительно важно. Это возможно [translational therapy on humans] может быстро двигаться, потому что AAV для генной терапии относительно распространена ».
2025-07-30 10:23:00
1753872065
#Восстановление #стареющего #гематоэнцефалического #барьеры #реальные #возможности
Читайте также
