Новый инструмент помогает прогнозировать устойчивость к антибиотикам

Бактерии, устойчивые к многосексу, ежегодно убивают пять миллионов человек, причем недавно устойчивые микробы появляются быстрее, чем ученые могут разрабатывать методы лечения.

Теперь исследователи разработали платформу, которая идентифицирует гены лекарственной устойчивости, уже циркулирующие в окружающей среде, прежде чем они появятся в клинике, и непосредственно объединяют эту информацию с дизайном уязвимых антибиотиков. Результаты, опубликованные в PNA, используют метагеномные исследования так называемого «резима» в качестве системы раннего предупреждения, которая может предупредить ученых о сопротивлении, вероятно, станет проблемой в будущем. С помощью этой информации антибиотики в разработке могут быть активно оптимизированы, чтобы сделать их более устойчивыми по отношению к нашим микробным врагам.

«Мы прогнозируем типы сопротивления, вероятно, станут проблемой в будущем», – говорит ведущий автор Джеймс Пик, научный сотрудник в лаборатории Шона Ф. Брэди в Университете Рокфеллера. «Мы надеемся, что наша платформа поможет дать антибиотикам более длительные клинические продолжительности жизни».

Развитие антибиотиков часто является бесконечным циклом поиска новых соединений, чтобы заменить те, которые стали неэффективными. Хотя ученые пытаются оптимизировать лекарства против резистентности, предсказанных в лаборатории – и устойчивых штаммов, которые возникают в клинике – нынешняя система оказалась несчастной, чтобы точно предвидеть новые угрозы.

Лаборатория Брэди генетически закодированных малых молекул в Рокфеллере подозревала, что был лучший путь вперед. Они знали, что бактерии в природе потратили тысячелетия, сражаясь друг с другом с антибиотиками и генами устойчивости, образуя обширный резервуар механизмов устойчивости в окружающей среде, которые, как мы теперь знаем, включают в себя многие из тех же механизмов, которые появлялись в клиниках. Например, те же самые типы генов устойчивости, которые нанесли большой удар по классам антибиотиков, такие как бета-лактамы, распространяющиеся в популяциях почвенных бактерий задолго до того, как эти препараты вступили в клиническое использование.

«В настоящее время есть убедительные доказательства того, что клиническая устойчивость может возникнуть среди бактерий, борющихся в окружающей среде», – говорит Пик. Завтрашние механизмы сопротивления могут уже присутствовать в сегодняшних образцах почвы. Задача заключалась в том, чтобы найти способ получить доступ к этой информации и использовать ее для улучшения здоровья человека.

Для исследования команда сосредоточилась на альбицидина, многообещающего кандидата от антибиотиков. С 3,5 пары терабазы микробной ДНК, экстрагированной из почвы – примерно 700 000 бактериальных геномов – они построили метагеномную библиотеку и ввели ее в E. coli, модельного бактериального хозяина, которого можно легко скринировать для идентификации генов устойчивости к альбицидину. Бактерии, пережившие воздействие альбицидина, были выделены, и их гены устойчивости были секвенированы. Экран выявил восемь классов генов устойчивости, которые были дополнительно проанализированы, чтобы определить, как каждый отключает препарат. «Мы нашли много интересных, необычных механизмов», – говорит Пик.

«Мы были удивлены тем, насколько хорошо эта модель поддалась поиску неизвестных типов сопротивления».

Чтобы выяснить, как уклониться от этих механизмов сопротивления, исследователи смотрели на естественные структурные варианты альбицидина с обоснованием, что эти варианты могли развиваться в битве между почвенными микробами, чтобы обойти сопротивление. Каждый протестированный вариант имел уникальный профиль уязвимости против различных типов сопротивления, который выявил химические особенности, которые помогли некоторым вариантам оставаться эффективными. С этой информацией они начали расставлять приоритеты в перспективных лидерах наркотиков. Один вариант (Congener 10), с несколькими структурными различиями по сравнению с альбицидином, был особенно перспективным, поскольку он продолжал функционировать на лицевые типы устойчивости.

В конечном счете, команда продемонстрировала, что их метод может направлять дизайн лекарственного средства путем разработки новых версий альбицидина, которые объединили наиболее защитные особенности в соединения, которые оставались мощными в отношении даже самых грозных белков сопротивления.

Брэди, Пик и его коллеги надеются, что фармацевтические компании примут свою технику для проверки восприимчивости кандидата препарата к ранее существовавшим формам сопротивления в окружающей среде, поскольку они решают, следует ли двигаться вперед с разработкой. «Это быстро и эффективно», – говорит Пик. «Мы думаем, что для фармацевтических компаний было бы легко интегрировать этот метод в стандартный трубопровод разработки лекарств».

В краткосрочной перспективе команда планирует применить свою платформу скрининга для других антибиотиков, разработанных в лаборатории Брэди. Выявляя и решая экологические уязвимости на раннем этапе, они надеются генерировать кандидатов с более длительной клинической продолжительностью и меньше шансов быть подорваны сопротивлением.

«Джеймс разработал удивительно простой и широко применимый подход, который можно легко интегрировать в конвейеры по обнаружению антибиотиков», – говорит Брэди. «Он имеет реальное обещание для повышения вероятности того, что новые антибиотики изберут быстрого устойчивости при попадании в клинику. Я действительно надеюсь, что другие признают его ценность и интегрируют его как стандартный компонент в их усилиях по развитию антибиотиков».

Peek J, Bhattacharjee A, Burian J, Hsieh DC, Hernandez Y, Ternei M, Panfil C, Brady Sf.
Управление окружающей средой развитие антибиотиков, устойчивых к устойчивости.
Proc Natl Acad Sci US A. 2025 27 мая; 122 (21): E2504781122. doi: 10.1073/pnas.2504781122