Механизм деградации акарбозы лежит в основе разработки противодиабетических препаратов нового поколения

Сахарный диабет 2 типа (СД2) — хроническое метаболическое заболевание, характеризующееся гипергликемией. Акарбоза — мощный ингибитор гликозидазы, широко используемый в клиническом лечении СД2. Однако предпочтительная акарбозе глюкозидаза (Apg) в K. grimontii TD1 разлагает акарбозу до акарвиозина-глюкозы (M1) и акарвиозина (M2), влияя на ее эффективность.

В исследовании, опубликованном в журнале Nature Communications, исследовательская группа под руководством Гу Яна из Шэньчжэньского института передовых технологий (SIAT) Китайской академии наук вместе с коллегами раскрыла подробный молекулярный механизм гидролиза акарбозы Apg.

Моделирование молекулярного докинга в предыдущих исследованиях показало, что акарбоза гидролизуется путем ориентации нуклеофила D336 в сторону связи между третьим и четвертым кольцами, давая трехкольцевой продукт M1, или в сторону связи между вторым и третьим кольцами, давая двухкольцевой продукт M2.

В этом исследовании с помощью структурного анализа высокого разрешения, биохимических экспериментов и многомасштабного компьютерного моделирования исследователи определили D448 как ключевой нуклеофил, а не D336, и обнаружили, что и E373, и R334 могут функционировать в качестве доноров субстрата.

Кроме того, они обнаружили, что двухстадийный механизм деградации акарбозы включает промежуточное соединение M1, причем вторая стадия гидролиза является стадией, лимитирующей скорость.

Более того, исследователи провели комплексную компьютерную оценку аналогов акарбозы акарстатинов А и В на основе кристаллографических структур и продемонстрировали их устойчивость к Апг.

Эти результаты обеспечивают четкие цели для разработки новых средств против деградации диабета, в частности, путем вмешательства в нуклеофильную атаку D448 посредством удлинения сахарной цепи или модификации субсайта -1.

Это исследование открывает путь к разработке более эффективных и устойчивых к деградации гипогликемических препаратов.

Хуан Дж., Шэнь Цз., Сяо И., Ван Л., Чжан Дж., Чжоу Дж., Гу Ю.
Молекулярные данные о метаболизме акарбозы, катализируемом предпочтительной акарбозой глюкозидазой.
Нац Коммун. 22 августа 2025 г.;16(1):7839. дои: 10.1038/с41467-025-62855-у