Рецептор P2X4 человека играет важную роль в возникновении хронической боли, воспаления и некоторых видов рака. Исследователи из Боннского университета и Университетской больницы Бонна (UKB) открыли механизм, который может ингибировать этот рецептор. Результаты были недавно опубликованы в научном журнале Nature Communications и открывают путь для разработки новых лекарств.
Рецептор P2X4 находится в мембране многих клеток. Клеточная мембрана окружает клетку, как тонкая кожа. Рецептор действует как своего рода дверной проем, который обычно закрыт. Снаружи у него есть защелка, которую может нажать только особая молекула — АТФ. Если это происходит, рецептор открывается и позволяет ионам кальция и натрия проникать в клетки, изменяя их поведение. Например, некоторые иммунные клетки с рецептором P2X4 активируются АТФ и требуют помощи от других частей защитной системы организма. Это приводит к воспалению. Напротив, некоторые нервные клетки, активируясь таким образом, генерируют болевые стимулы.
«Этот рецептор часто сверхактивен при таких состояниях, как хроническое воспаление или хроническая боль», — объясняет профессор доктор Криста Мюллер, руководитель отдела фармацевтической и медицинской химии Боннского университета. «То же самое можно сказать и о некоторых опухолевых клетках, которые продолжают делиться под действием АТФ и, таким образом, также могут образовывать метастазы». Фармацевтические компании по всему миру ищут вещества, способные заблокировать рецептор или хотя бы сделать его менее чувствительным. Однако до сих пор обнаружено лишь очень небольшое количество молекул, которые могут это сделать. Одним из них является производное антрахинона PSB-0704 (PSB расшифровывается как Pharmaceutical Sciences Bonn), которое было разработано исследовательской группой Мюллера. «Мы хотели выяснить, что он на самом деле делает, и в то же время использовать эти знания, чтобы помочь в разработке более эффективных лекарств», — говорит Мюллер, который также является членом трансдисциплинарных исследовательских областей (TRA) «Жизнь и здоровье», «Материя» и «Устойчивое будущее» в Боннском университете.
Ее исследовательская группа в течение последних нескольких лет разрабатывала для этой цели методы структурной биологии. Однако ранее им не удавалось кристаллизовать рецептор вместе с ингибитором, чтобы понять структуру состояния связывания. «Вот почему вместо этого мы использовали специальный метод, называемый крио-ЭМ (криогенная электронная микроскопия)», — объясняет ведущий автор публикации, доктор Джессика Нагель, которая недавно приняла должность постдока в США. «Для этого метода мы приготовили раствор рецептора P2X4 и производного антрахинона PSB-0704, а затем мгновенно заморозили его. Полученная пленка льда содержит миллионы молекул рецептора вместе со связанным ингибитором, который мы можем изучить под электронным микроскопом».
Нагель и Мюллер сотрудничали с исследователями Университетской больницы Бонна для анализа данных, в частности с частным лектором доктором Грегором Хагелюкеном. Институт структурной биологии Университетской больницы Бонна имеет большой опыт в выяснении того, как молекулы взаимодействуют друг с другом. Поскольку молекулярные комплексы лежат во льду в разной ориентации, их можно рассматривать под разными углами под микроскопом. «Мы можем создать детальное 3D-изображение, объединив эти изображения с помощью специального программного обеспечения», — объясняет Хагелюкен.
Этот метод позволил исследовательской группе определить места, в которых ингибитор прикрепляется к рецептору, и какое влияние это оказывает. «Когда ингибитор связывается, он заставляет части молекулы P2X4 двигаться так, что открыть ионный канал становится невозможно», — объясняет бывшая докторантка Мюллера Джессика Нагель, которая провела большую часть исследования. Это означает, что дверь остается закрытой, даже если АТФ стыкуется с рецептором.
PSB-0704 блокирует открытие P2X4. Однако вещество не особенно хорошо справляется с этой задачей и начинает оказывать ингибирующее действие только при относительно высоких концентрациях. Теперь исследователи понимают, почему это так: вещество связывается внутри кармана рецептора, который довольно мал, и молекула PSB-0704 не очень хорошо в него вписывается. Это происходит благодаря своеобразной молекулярной «резинке», которая стягивает карман. «Мы разработали рецептор без этой резинки», — говорит Нагель. «В результате ингибитор PSB-0704 стал почти в 700 раз более эффективным».
Этот результат дает новую информацию, которая поможет разработать более эффективные лекарства. «С одной стороны, мы можем попытаться разработать лекарства, которые прорывают молекулярную резинку до того, как они связываются с рецептором P2X4», — объясняет Мюллер. «Альтернативой может быть поиск более мелких молекул, которые легче поместятся в связывающий карман».
Ее исследовательская группа уже давно работает над этой темой: одна из ее бывших сотрудниц, доктор Стефани Вайнхаузен, начала поиск ингибитора при поддержке компьютерного эксперта доктора Винешварана Намасиваяма более десяти лет назад и заложила основы для их последнего успеха. Недавно опубликованные результаты дают повод надеяться, что в среднесрочной перспективе удастся разработать новые препараты, способные более эффективно ингибировать открытие рецептора Р2Х4. Однако Мюллер подчеркивает, что впереди еще долгий путь. «Тем не менее, наше совместное исследование теперь обеспечило основу, на которой мы могли бы успешно достичь этой цели».
Намесиваям В., Вайнхаузен С., Маркетс Сьерра, Баки И., Мусави ХАМ, Абдельрахман А., Вассен В.Дж., Схема Дж.Г., Таплик Л., Торп Дж., Кубик Дж., Мартенс Б., Гейер М., Клафф Т., Нике А., Гаага, Гаага, Гаага,
Открытие аллостерического сайта связывания антрахинонов на рецепторе P2X4 человека.
Нац Коммун. 2025 г., 4 декабря;16(1):10367. дои: 10.1038/s41467-025-66244-3
Ещё по этой теме
