Ученые из Стэнфорда выяснили, почему мРНК-вакцины против COVID могут вызывать воспаление сердца

Объединив современные лабораторные методы с ранее опубликованными данными от вакцинированных людей, команда обнаружила двухэтапный иммунный ответ. В этом процессе вакцина активирует один тип иммунных клеток, который затем стимулирует другой. Вместе эти иммунные реакции вызывают воспаление, которое может повредить клетки сердечной мышцы и вызвать дополнительные воспалительные эффекты.

Вакцины остаются высокобезопасными и эффективными

Результаты получены, несмотря на то, что мРНК-вакцины против COVID-19 вводились миллиарды раз по всему миру и продолжают демонстрировать отличные показатели безопасности, сказал Джозеф Ву, доктор медицинских наук, директор Стэнфордского сердечно-сосудистого института.

«Вакцины мРНК проделали огромную работу по смягчению пандемии COVID», — сказал Ву, Саймон Х. Стертцер, доктор медицинских наук, профессор, профессор медицины и радиологии. «Без этих вакцин больше людей заболело бы, больше людей получили бы тяжелые последствия и больше людей умерло бы».

МРНК-вакцины считаются большим достижением, поскольку их можно быстро разрабатывать, корректировать по мере изменения вирусов и адаптировать для воздействия на самые разные патогены. Тем не менее, как и при любом медицинском вмешательстве, реакции не у всех одинаковы.

Понимание вакциноассоциированного миокардита

Одним из редких, но документально подтвержденных побочных эффектов мРНК-вакцин против COVID-19 является миокардит, который означает воспаление сердечной мышцы. Симптомы могут включать боль в груди, одышку, лихорадку и учащенное сердцебиение. Эти симптомы возникают без вирусной инфекции и обычно появляются в течение одного-трех дней после вакцинации.

У большинства больных в крови наблюдается повышенный уровень сердечного тропонина, широко используемого маркера повреждения сердечной мышцы. (Сердечный тропонин обычно обнаруживается исключительно в сердечной мышце. Его обнаружение в крови указывает на повреждение клеток сердечной мышцы.)

Это заболевание возникает примерно у одного из каждых 140 000 человек после первой дозы вакцины и увеличивается примерно до одного из 32 000 после второй дозы. Самые высокие показатели заболеваемости наблюдаются среди мужчин в возрасте 30 лет и моложе, где им страдает примерно один из 16 750 получателей вакцины.

Результаты обычно легкие и временные.

У подчеркнул, что большинство случаев миокардита, связанных с вакцинацией, проходят быстро, при этом функция сердца либо полностью сохраняется, либо восстанавливается.

«Это не сердечный приступ в традиционном понимании», — сказал он. «Не происходит закупорки кровеносных сосудов, как при большинстве распространенных сердечных приступов. Когда симптомы легкие и воспаление не вызывает структурных повреждений сердца, мы просто наблюдаем за этими пациентами, чтобы убедиться, что они выздоравливают».

Однако в редких случаях сильное воспаление может привести к серьезной травме, приводящей к госпитализации, интенсивной терапии или смерти.

«Но COVID хуже», — сказал Ву. Он отметил, что инфекция COVID-19 примерно в 10 раз чаще вызывает миокардит, чем вакцина против COVID-19 на основе мРНК, в дополнение ко многим другим рискам, связанным с этим заболеванием.

Более пристальный взгляд на иммунный ответ

Ву — старший автор исследования, опубликованного 10 декабря в журнале Научная трансляционная медицинавместе с Масатакой Нишигой, доктором медицинских наук, бывшим постдокторантом Стэнфордского университета, сейчас работающим в Университете штата Огайо. Ведущий автор исследования — Сюй Цао, доктор философии, также научный сотрудник Стэнфорда.

«Ученые-медики прекрасно осознают, что сам COVID может вызвать миокардит», — сказал Ву. «В меньшей степени то же самое могут сделать и мРНК-вакцины. Вопрос в том, почему?»

Подозреваемые установлены

Чтобы ответить на этот вопрос, команда проанализировала образцы крови вакцинированных людей, в том числе тех, у кого развился миокардит. Когда они сравнили эти образцы с образцами людей, у которых не было воспаления сердца, выделились два белка.

«Появились два белка, названные CXCL10 и IFN-гамма. Мы считаем, что эти два являются основными факторами развития миокардита», — сказал Ву.

И CXCL10, и IFN-гамма являются цитокинами, сигнальными молекулами, которые иммунные клетки используют для общения и координации своей активности.

Как взаимодействуют иммунные клетки после вакцинации

Исследователи вырастили иммунные клетки человека, называемые макрофагами, в лабораторных чашках и подвергли их воздействию мРНК-вакцин. Макрофаги действуют как ранние ответчики иммунной защиты.

После воздействия макрофаги высвободили множество цитокинов, особенно высокий уровень CXCL10. Их поведение близко соответствовало иммунным реакциям, ранее зарегистрированным у вакцинированных людей.

Когда Т-клетки были добавлены в систему либо напрямую, либо путем воздействия на них жидкости культур макрофагов, Т-клетки начали продуцировать большие количества ИФН-гамма. Напротив, Т-клетки, подвергшиеся воздействию только вакцины, не показали такого всплеска. Эти результаты показали, что макрофаги в первую очередь продуцируют CXCL10, тогда как Т-клетки являются основным источником IFN-гамма после вакцинации.

Как цитокины влияют на сердце

Чтобы определить, наносят ли эти цитокины непосредственный вред сердцу, команда вакцинировала молодых мышей-самцов и наблюдала повышение уровня сердечного тропонина, что указывает на повреждение сердечной мышцы.

Они также обнаружили, что иммунные клетки, включая макрофаги и нейтрофилы, проникли в ткань сердца. Нейтрофилы — это недолговечные иммунные клетки, которые агрессивно реагируют на угрозы и являются основным компонентом гноя. Подобная инфильтрация иммунных клеток наблюдается у людей, у которых после вакцинации развивается миокардит.

Блокирование CXCL10 и IFN-гамма уменьшило количество этих иммунных клеток, попадающих в сердце, и ограничило повреждение здоровых тканей.

Исследователи также обнаружили повышенный уровень молекул адгезии в кровеносных сосудах сердца. Эти молекулы помогают иммунным клеткам закрепляться на стенках сосудов, облегчая им перемещение в сердечную ткань.

В совокупности эти результаты подтвердили, что CXCL10 и IFN-гамма напрямую способствуют повреждению сердца. Их блокирование сохранило большую часть иммунного ответа на вакцинацию, одновременно уменьшив признаки повреждения сердца.

Тестирование моделей тканей сердца человека

Лаборатория Ву специализируется на преобразовании клеток кожи или крови человека в стволоподобные клетки, которые могут стать клетками сердечной мышцы, иммунными клетками и клетками кровеносных сосудов. Эти клетки могут быть собраны в небольшие бьющиеся кластеры, имитирующие аспекты функции сердца.

Когда эти сердечные сфероиды подверглись воздействию CXCL10 и IFN-гамма, собранных из вакцинированных иммунных клеток, маркеры сердечного стресса резко возросли. Использование ингибиторов для блокирования цитокинов уменьшило этот ущерб.

Показатели сердечной функции, включая силу сокращения и ритм сокращений, были нарушены цитокинами, но улучшились после блокировки передачи сигналов.

Спасенные соевыми бобами

Ву подозревал, что широко доступные пищевые соединения могут помочь защитить сердце. Поскольку миокардит чаще встречается у мужчин, а эстроген оказывает противовоспалительное действие, он вновь обратился к генистеину, соевому соединению, которое его команда изучала ранее.

В исследовании 2022 года, опубликованном в журнале Cell, исследователи показали, что генистеин обладает противовоспалительными свойствами и может противодействовать повреждениям кровеносных сосудов и тканей сердца, вызванным марихуаной.

«Генистеин слабо всасывается при пероральном приеме», — сказал Ву. «Никто никогда не передозировал тофу».

Тестирование защитного действия генистеина

Команда повторила свои эксперименты, предварительно обрабатывая клетки, сердечные сфероиды и мышей (последние пероральным введением больших количеств) генистеином. Это лечение уменьшило значительную часть повреждений сердца, вызванных вакцинацией мРНК или комбинацией CXCL10 и IFN-гамма.

Форма генистеина, использованная в исследовании, была более очищенной и концентрированной, чем добавки, обычно продаваемые в магазинах.

«Разумно полагать, что воспалительная реакция, вызванная мРНК-вакциной, может распространяться на другие органы», — сказал Ву. «Мы и другие исследователи наблюдали некоторые доказательства этого в легких, печени и почках. Вполне возможно, что генистеин также может обратить вспять эти изменения».

Более широкие последствия, помимо вакцин против COVID

Повышенная передача сигналов цитокинов может быть более широкой особенностью мРНК-вакцин. В частности, интерферон-гамма играет решающую роль в защите организма от чужеродных ДНК и РНК, включая вирусный генетический материал.

«Вашему организму нужны эти цитокины для защиты от вирусов. Они необходимы для иммунного ответа, но в больших количествах могут стать токсичными», — сказал Ву. Избыточный уровень интерферона-гамма может привести к симптомам, напоминающим миокардит, и распаду белков сердечной мышцы.

Этот риск не ограничивается только вакцинами против COVID.

«Другие вакцины могут вызвать миокардит и воспалительные заболевания, но симптомы, как правило, более диффузные», — сказал Ву. «Кроме того, риски, связанные с вакцинами против COVID-19 на основе мРНК, получили пристальное внимание общественности и освещение в средствах массовой информации. Если у вас появляются боли в груди из-за вакцины против COVID, вы идете в больницу, чтобы пройти обследование, а если сывороточный тропонин положительный, вам ставят диагноз миокардит. Если у вас болят мышцы или суставы из-за вакцины против гриппа, вы просто отмахиваетесь от них».

Финансирование и поддержка

Исследование было поддержано Национальными институтами здравоохранения (гранты R01 HL113006, R01 HL141371, R01 HL141851, R01 HL163680 и R01 HL176822) и Фондом Готтера-Йенсена.