Балансировка иммунитета с помощью Tregs | Природная биотехнология

Иммунная система требует способности защищаться от патогенов («чужих»), сохраняя при этом собственные клетки организма («собственные») от иммунной атаки. Аутоиммунитет возникает, когда иммунные клетки не могут правильно провести это различие. Нобелевская премия по физиологии и медицине 2025 года была присуждена Шимону Сакагути, Фреду Рамсделлу и Мэри Э. Брункоу за открытие регуляторных Т-клеток (Tregs), подмножества Т-клеток, которые являются ключевыми регуляторами этого процесса. Трег действуют как «охранники», подавляя сверхактивную активность периферических иммунных клеток и предотвращая аутоиммунитет. Поскольку в клинических испытаниях появляются инженерные методы лечения иммунных клеток с использованием Т-клеток, естественных клеток-киллеров и макрофагов, естественно думать, что инженерия Treg также может оказаться полезной, особенно для лечения аутоиммунных заболеваний, характеризующихся нарушением функции или количества Treg. Однако эти клетки фундаментально отличаются от других типов иммунных клеток, и адаптировать их для иммунотерапии непросто.

Предыдущие исследования выявили ключевые различия между Treg и другими подмножествами Т-клеток. Трег имеют общие фундаментальные характеристики с другими Т-клетками, такие как развитие тимуса и экспрессия CD3 и рецепторов Т-клеток (TCR) для распознавания антигена. Однако эффекторные Т-клетки, В-клетки и макрофаги активируют иммунные реакции и непосредственно уничтожают антиген-экспрессирующие клетки, в то время как Трег-клетки подавляют иммунные реакции, чтобы поддерживать самоощущение организма. У них также есть уникальная молекулярная подпись, такая как экспрессия FOXP3, которая необходима для их дифференциации и функционирования.^1,2,3и высокие уровни рецептора интерлейкина (IL)-2, который сохраняет свою работоспособность и активирует супрессивные функции после связывания с внеклеточным IL-2 (ссылки. ^4,5). Эффекторные Т-клетки обычно функционируют посредством механизмов, зависящих от клеточного контакта, направленных против клеток, экспрессирующих антиген, но неинженерные Treg представляют собой поликлональную клеточную популяцию, способную распознавать разнообразные антигены, что придает им широкую супрессивную активность.

Следовательно, увеличение популяции Treg-клеток у пациента с аутоиммунным заболеванием или заболеваниями, характеризующимися чрезмерным воспалением, восстановит баланс иммунных клеток (так называемый толерантность). Это было показано in situ и оценено в недавних клинических испытаниях. Учитывая, что IL-2 необходим для функционирования и выживания Treg, компания Nektar Therapeutics разработала агонист рецептора IL-2 для использования у пациентов с атопическим дерматитом, часть из которых также страдала астмой. Они увидели позитив результаты этапа 2 для обоих состояний и в настоящее время оценивают препарат для лечения очаговая алопеция и диабет 1 типадва других заболевания, характеризующихся иммуноопосредованным хроническим воспалением. Treg также можно активировать с помощью агониста рецептора фактора некроза опухоли 2 (TNFR2), который в высокой степени экспрессируется на Treg, и TRexBio оценивает эту стратегию в этап 1 исследование по облегчению воспаления при атопическом дерматите. IL-2 также использовался для расширения Treg ex vivo для контроля реакции «трансплантат против хозяина».⁶ и диабет 1 типа⁷уменьшая длительную иммуносупрессию, вызванную альтернативными низкомолекулярными иммунодепрессантами.

Хотя Tregs обладают клиническим потенциалом, их адаптация ограничена ограниченной антигенной специфичностью, возможной нестабильностью in vivo, переменной чистотой и ограниченной персистенцией. Следовательно, была разработана терапия на основе Treg с тремя основными стратегиями решения этих проблем: создание TCR или химерных антигенных рецепторов (CAR) для нацеливания на специфические антигены; использование редактирования генов для создания более мощных и стабильных Treg-клеток; и преобразование других Т-клеток в Treg путем индукции экспрессии FOXP3.

Успех инженерных технологий CAR и TCR в Т-клетках, естественных клетках-киллерах и миелоидных клетках позволил исследователям создавать Treg с повышенной специфичностью и эффективностью. В отличие от других иммунных клеток, созданных с помощью CAR или TCR, которые уничтожают болезненные клетки посредством прямой цитотоксичности, TCR-Treg или CAR-Treg активируют супрессивные пути для контроля аутоиммунных реакций и воспаления. Например, сконструированные с помощью TCR Treg были разработаны для специфического распознавания фрагмента белка, связанного с каталитической субъединицей глюкозо-6-фосфатазы, специфичного для островков поджелудочной железы (IGRP), антигена, связанного с диабетом 1 типа.⁸. CAR-Treg были разработаны для индукции и поддержания иммунологической толерантности у пациентов с почечный и отторжение трансплантата печени а также разрабатываются для использования при аутоиммунных заболеваниях. рефрактерный ревматоидный артрит и гнойный гидраденит. Клинические испытания все еще находятся на ранних стадиях.

Разработка Treg с высокой антигенной специфичностью имеет решающее значение, и существуют заметные проблемы. Treg имеют низкую частоту in vivo, и их трудно размножать ex vivo, поэтому создание CAR-Treg значительно сложнее, чем создание CAR-T-клеток. Необходимы дополнительные стратегии для создания обильных и долговечных Treg для клинического использования. Недавний метод показал, что обычный CD4⁺ Т-клетки могут быть преобразованы в стабильные и функциональные индуцированные Treg-клетки (S/F-iTreg), которые могут подавлять воспалительные заболевания кишечника и реакцию «трансплантат против хозяина» у мышей.⁹. Примечательно, что S/F-iTreg со схожими функциональными свойствами можно получить у пациентов с аутоиммунными заболеваниями с использованием Т-клеток периферической крови.¹⁰.

Разработка индивидуализированных Treg для клинического применения дополнительно ограничена ограничениями в технологичности, стоимости и масштабируемости. Как и другие методы иммунотерапии, готовые продукты Treg могут обеспечить дополнительные преимущества, а также некоторые ранние попытки получить продукты клеток Treg из CD4, полученных от здоровых доноров.⁺ Т-клетки¹¹пуповинная кровь¹² или индуцированные человеком плюрипотентные стволовые клетки¹³ выглядят многообещающе. Дальнейшие исследования по усилению экспрессии и поддержанию FOXP3 в CD4⁺ Т-клетках и лучшему пониманию доминирующих механизмов иммуносупрессии in vivo помогут улучшить производство Treg.

Борьба с активностью Treg при раке требует другого подхода. В большинстве сценариев опухоли активно рекрутируют и расширяют Treg, создавая иммуносупрессивную микросреду опухоли, которая облегчает выход опухоли из иммунного ответа, поэтому использование агонистов Treg будет неэффективным и вредным. Высокое количество Treg при раке обычно связано с худшими результатами лечения. Повышенное количество CAR-Treg было обнаружено у пациентов, резистентных к лечению CD19 CAR-T, возможно, как непреднамеренный побочный продукт процесса производства CAR-T.^14,15. Эти CAR-Treg могут подавлять обычное размножение CAR-T-клеток и вызывать поздние рецидивы в доклинических моделях. Следовательно, для эффективной иммунотерапии рака необходимы стратегии, избирательно истощающие Tregs.

Обычные моноклональные антитела к альфа-субъединице рецептора IL-2 (CD25), предназначенные для отключения и истощения Treg в опухолях человека, не смогли обеспечить клинический ответ против солидных опухолей, главным образом потому, что передача сигналов рецептора IL-2 также имеет решающее значение для противоопухолевой активности эффекторных Т-клеток. Антитела, которые специфически нацелены на Treg, могут использоваться в сочетании с ингибиторами контрольных точек при некоторых типах опухолей, где проникающие в опухоль Treg опосредуют устойчивость к блокаде иммунных контрольных точек, например, против CCR8 (ссылки. ^{16,17,18,19,20}). В качестве другого примера, мутантный белок IL-2 был слит с антителом против CTLA-4, другого поверхностного рецептора Treg-клеток, для избирательного удаления Treg из микроокружения опухоли; в настоящее время он находится на стадии клинических испытаний²¹. Кроме того, оптимизированное антитело CD25 избирательно истощает инфильтрирующие опухоль Treg, сохраняя при этом передачу сигналов IL-2–STAT5 в эффекторных Т-клетках, усиливая контроль опухоли в сочетании с блокадой запрограммированной гибели клеток-1 (PD-1).²². Необходимы дополнительные исследования, чтобы определить, как эти иммунные сигнальные пути взаимодействуют друг с другом и с современными методами лечения.

Нобелевская премия отметила важность понимания того, как иммунная система регулируется и контролируется Трегсом, и теперь, спустя более 20 лет после проведения первоначальных фундаментальных исследований, существуют четкие терапевтические применения. Заглядывая в будущее, важнейшая задача заключается в том, чтобы определить, как модулировать Treg, чтобы повысить их терапевтическую эффективность, не нарушая при этом хрупкое равновесие иммунной системы, которое они помогают поддерживать. Для достижения этой цели одних достижений в области технологий или новых терапевтических стратегий будет недостаточно — дальнейшее раскрытие основных механизмов функционирования Treg в различных физиологических и патологических контекстах будет одинаково важно. И по-прежнему будет еще более важно инвестировать в эти фундаментальные вопросы биологических исследований, которые приносят терапевтические результаты с большим эффектом.