Ученые открыли «систему телохранителей» рака легких и способы ее обезоружить

Ученые из Института молекулярной и клеточной биологии A*STAR (A*STAR IMCB) определили, почему некоторые клетки рака легких становятся очень устойчивыми к лечению после развития мутаций в ключевом гене под названием EGFR (рецептор эпидермального фактора роста).

В исследовании, опубликованном в Достижения наукиИсследователи раскрыли ранее неизвестный механизм выживания и продемонстрировали, что его нарушение может уменьшить опухоли на лабораторных моделях.

Рак легких является основной причиной смертности от рака во всем мире. Многие случаи вызваны мутациями в гене EGFR, которые заставляют клетки бесконтрольно расти и делиться. В Юго-Восточной Азии эти мутации обнаруживаются в 40–60% случаев распространенного типа рака легких, называемого аденокарциномой. Хотя таргетные препараты изначально хорошо действуют против этих видов рака, почти все пациенты со временем перестают реагировать на них.

Ученые уже давно задаются вопросом, почему дефектные белки, продуцируемые мутантным EGFR, настолько стабильны: в то время как нормальные белки перерабатываются путем деградации, эти мутантные версии сохраняются гораздо дольше, чем следовало бы.

Полногеномный скрининг показывает, как раковые клетки защищают себя

Исследователи проверили более 21 000 генов, чтобы определить, что защищает эти мутантные белки от разрушения. Они обнаружили, что раковые клетки наводняют свое окружение СПС (аденозинтрифосфат), молекула, обычно используемая для получения энергии. Этот избыток АТФ включает рецептор P2Y2, который затем привлекает белок-партнер, интегрин β1, для формирования защитного барьера вокруг мутантного EGFR.

Этот барьер не дает дефектному белку достичь «центра переработки» клетки, где он обычно расщепляется. Вместо этого защищенный белок остается активным и продолжает стимулировать рост рака.

Команда подтвердила эти результаты при раке человека, исследовав образцы тканей 29 пациентов с раком легких, где уровни P2Y2 и интегрина β1 были обнаружены в повышенных количествах в опухолях по сравнению с соседними здоровыми тканями.

«Мы обнаружили, что раковые клетки используют молекулярных «телохранителей», чтобы защитить мутантный белок от разрушения», — сказал доктор Ганди Бупатия, старший научный сотрудник A*STAR IMCB и соавтор исследования.

«Хорошая новость заключается в том, что P2Y2 находится на поверхности клетки, поэтому лекарствам гораздо легче достичь его по сравнению с мишенями, спрятанными глубоко внутри клетки».

Природное соединение перспективно в борьбе с лекарственно-устойчивыми опухолями

Команда показала, что удаление этой защитной системы может остановить развитие рака. Когда они вырубили рецептор P2Y2 в устойчивых к лекарствам раковых клетках, это привело к почти полной потере мутантного белка EGFR.

Исследователи также проверили кемпферол, природное соединение, содержащееся в таких овощах, как капуста и брокколи. В лабораторных моделях с лекарственно-устойчивые опухоли легких человекаЕжедневное лечение кемпферолом значительно уменьшало опухоли в течение 24 дней. Важно отметить, что лечение было нацелено только на раковые клетки, несущие мутации EGFR, не оказывая при этом заметного эффекта на опухоли с нормальным EGFR.

«Нацеливаясь на систему P2Y2, мы атакуем не только саму мутацию, но и каркас, который поддерживает ее стабильность», — сказал профессор Ванджин Хонг, старший главный исследователь A*STAR IMCB и соавтор, переписывающийся.

«Этот подход потенциально может работать вместе с существующими лекарствами для преодоления или даже предотвращения резистентности, открывая новый способ борьбы с лекарственной устойчивостью, когда существующие методы лечения перестают работать».

Исследование возглавил профессор Ванджин Хонг, чья лаборатория стала пионером в изучении того, как раковые клетки уклоняются от разрушения. Соавтор, Яфэй Ду, является доктором философии. студент.

В исследовании приняли участие ученые из A*STAR, Национального университета Сингапура и Национального онкологического центра Сингапура, а также партнеры из Китайского медицинского университета на Тайване и Центра исследований онкологических заболеваний Марселя во Франции.