Сломанный инструмент восстановления ДНК ускоряет старение

Хотя ДНК плотно упакована и защищена внутри ядра клетки, ей постоянно угрожает повреждение в результате нормальных метаболических процессов или внешних стрессоров, таких как радиация или химические вещества. Чтобы противодействовать этому, клетки полагаются на сложную сеть механизмов восстановления. Когда эти системы выходят из строя, повреждения ДНК могут накапливаться, нарушать клеточную функцию и способствовать развитию рака, старения и дегенеративных заболеваний.

Одной из особенно тяжелых форм повреждений ДНК являются так называемые сшивки ДНК-белок (DPC), при которых белки прикрепляются к ДНК. DPC могут возникнуть в результате употребления алкоголя, воздействия таких веществ, как формальдегид или другие альдегиды, или в результате ошибок, допущенных ферментами, участвующими в репликации и восстановлении ДНК. Поскольку DPC могут вызывать серьезные ошибки во время деления клеток из-за остановки репликации ДНК, перекрестные связи ДНК-белок представляют серьезную угрозу целостности генома.

Фермент SPRTN удаляет DPC, расщепляя перекрестные связи ДНК-белок. Нарушения SPRTN, например, в результате мутаций, могут предрасполагать людей к развитию деформаций костей и рака печени в подростковом возрасте. Это редкое генетическое заболевание известно как синдром Руйса-Аалфа. Его основной механизм остается плохо изученным, и не существует конкретных методов лечения.

Теперь исследовательская группа под руководством профессора Ивана Джикича из Института биохимии II Университета Гете продемонстрировала, что потеря функционального фермента SPRTN не только приводит к накоплению поврежденной ДНК в ядре клетки. Используя эксперименты с культурой клеток и генетически модифицированных мышей, они обнаружили, что, кроме того, ДНК из ядра также просачивается внутрь клетки, в цитоплазму.

ДНК в цитоплазме распознается клеткой как сигнал опасности, поскольку такая ДНК обычно возникает в результате вторжения вирусов или бактерий или в результате злокачественной трансформации. Таким образом, цитоплазматическая ДНК активирует защитные механизмы в клетке, инициируя так называемый сигнальный путь cGAS-STING. Кроме того, клетка выделяет вещества-мессенджеры, которые привлекают иммунные клетки, что приводит к хроническому воспалению.

Исследовательская группа под руководством Франкфурта заметила, что эта хроническая воспалительная реакция особенно выражена у эмбрионов мышей и сохраняется во взрослом возрасте, особенно в легких и печени. В результате мыши умирали рано или проявляли признаки преждевременного старения, аналогичные тем, которые наблюдаются у людей с синдромом Руйса-Аалфса. Блокирование соответствующего иммунного ответа облегчило многие симптомы.

«Невосстановленные перекрестные связи ДНК-белок имеют более широкие системные последствия», — объясняет Дикич. «Они не только ставят под угрозу стабильность генома, но и вызывают хроническое воспаление, которое может существенно повлиять на продолжительность жизни».

Врач и молекулярный биолог видит потенциал для разработки методов лечения: “Помимо синдрома Руйса-Аалфа, существуют и другие редкие генетические заболевания, в которых перекрестные связи ДНК-белки играют важную роль. Своей работой мы заложили важную основу для будущих терапевтических подходов к этим заболеваниям. Изучая основные механизмы этих редких заболеваний, мы обнаружили новую связь между повреждением ДНК, воспалительными реакциями и продолжительностью жизни организма. Это также способствует пониманию биология старения».

Партнерами исследовательского проекта были Университет Гете и Университет Йоханнеса Гутенберга в Майнце (Институт молекулярной биологии / профессор Петра Бели и Институт трансфузионной медицины / профессор Даниэла Краузе) в рамках альянса университетов Рейн-Майн (RMU), Немецкий консорциум по трансляционным исследованиям рака (DKTK), Немецкий центр онкологических исследований (DKFZ), EPFL Лозанна, Charité Berlin и университеты. Кельна и Сплита (Хорватия).

Томаскович И, Прието-Гарсия С, Боскович М, Глумак М, Цай ТЛ, Мослер Т, Касл Р, Ратхор Р, Андраде Дж, Хоффманн Г, Жакомин А.С., Перейра Р.С., Клан Е, Ваксмут Л., Белиа П., Хасксер М., Аблассер А, Краузе Д.С., Потенц М., Папатанин С., Терзич Дж. Дикич Я.
Поперечные связи ДНК-белка способствуют преждевременному старению и эмбриональной смертности, вызванному cGAS-STING.
Наука. 2026, 29 января;391(6784):eadx9445. дои: 10.1126/science.adx9445