Алгоритмы оценки демонстрируют полезность при скрининге оптимального лечения мКРР HER2+

Алгоритмы оценки продемонстрировали использование при скрининге на HER2-позитивность у пациентов с метастатическим колоректальным раком (КРР), у которых может быть эффективен тукатиниб (Тукиса) и трастузумаб (Герцептин), согласно результатам исследования 2 фазы MOUNTAINEER (NCT03043313), представленным на 2023 Симпозиум по раку желудочно-кишечного тракта.¹

Среди 105 пациентов, которые были включены в исследование MOUNTAINEER фазы 2, степень соответствия между центральной лабораторией, подтвержденной статусом HER2 с помощью алгоритмов рака молочной железы и рака желудка, составила 100%. Для центральной лаборатории, подтвердившей оценку иммуногистохимии (IHC) HER2 с помощью алгоритмов молочной железы и желудка, уровень соответствия между алгоритмами составил 99%.

«Без установленного передового опыта алгоритмы как молочной железы, так и желудка обычно используются патологоанатомами для определения статуса HER2 в популяции пациентов с колоректальным раком, чтобы определить статус HER2 в мКРР», — пишет Андреа Черчек, доктор медицинских наук, медицинский онколог в Мемориальном онкологическом центре имени Слоана Кеттеринга. в Нью-Йорке, штат Нью-Йорк, и соисследователи на афише. «Этот анализ соответствия поддерживает использование любого алгоритма для выявления пациентов, которые могут ответить на лечение тукатинибом в комбинации с трастузумабом, до тех пор, пока не будет доступен тест HER2, одобренный FDA, для мКРР».

19 января 2023 г. FDA одобрило тукатиниб в комбинации с трастузумабом для лечения пациентов с РАН HER2-положительный мКРР дикого типа, основанный на результатах исследования MOUNTAINEER.² В постерной презентации на ASCO GI авторы исследования объяснили, что существует несколько методов тестирования, доступных для определения статуса HER2, хотя в настоящее время нет установленных передовых методов тестирования и интерпретации HER2 при мКРР.

Для лиц с HER2-позитивностью характерна первичная резистентность и плохой ответ на анти-EGFR-терапию. Амплификация HER2 была идентифицирована как онкогенный фактор при раке молочной железы и желудка, а недавно была идентифицирована как клинически значимая мишень при мКРР.

Уровень гиперэкспрессии HER2 вместе с усилением HER2 оценивается примерно в 3-5% среди пациентов с мКРР, хотя для пациентов с РАН/BRAF опухолях мКРР дикого типа эти показатели могут увеличиваться. Для пациентов с мКРР в настоящее время стандартом лечения является многокомпонентная химиотерапия, как с ингибиторами VEGF, так и без них. Однако эти методы лечения не являются излечивающими, и результаты выживаемости плохие.^2-10 Исследователи MOUNTAINER выразили надежду, что одобрение тукатиниба/трастузумаба значительно улучшит результаты лечения пациентов с заболеванием HER2+.¹¹

MOUNTAINEER — это глобальное открытое исследование фазы 2, в которое были включены пациенты с мКРР, которые уже получали как минимум 2 линии системной терапии, включая фторпиримидины, оксалиплатин, иринотекан и терапию моноклональными антителами против VEGF.1 У этих пациентов был подтвержден HER2. – положительный результат по IHC/гибридизации in situ (ISH)/тестированию секвенирования следующего поколения (NGS), РАН-болезнь дикого типа. Было 3 когорты; когорта А (n = 45) получала и тукатиниб, и трастузумаб; когорта B получала (n = 41) тукатиниб и трастузумаб; и когорта C получала тукатиниб одновременно (n = 31). Первичными конечными точками были подтвержденная частота объективного ответа (cORR) в когортах A и B. Вторичные конечные точки включали продолжительность ответа по слепому независимому центральному обзору (BICR), выживаемость без прогрессирования, согласно BICR, и общую выживаемость (OS) в когорты А и Б.

Основные результаты исследования показали, что cORR при применении тукатиниба плюс трастузумаб составил 38,1%, медиана продолжительности ответа составила 12,4 месяца, медиана ВБП — 8,2 месяца, а медиана ОВ — 24,1 месяца. Более того, основные результаты показали, что не было смертей из-за нежелательных явлений (НЯ). Диарея была наиболее частым НЯ; У 60,5% пациентов наблюдалась диарея 1 или 2 степени, а у 3,5% пациентов — диарея 3 степени. Исследователи сочли, что частота прекращения лечения, связанная с НЯ, была низкой и составляла 5,8%.

В испытании скрининг HER2 проводился до включения в исследование с использованием как минимум 1 местного метода, используемого для выявления сверхэкспрессии или амплификации, включая IHC, ISH и/или NGS. После регистрации архивная или свежая опухолевая ткань была отправлена ​​​​в назначенные спонсором центральные лаборатории. Позже ретроспективное тестирование HER2 с помощью IHC/FISH было оценено как по грудному, так и по желудочному алгоритму для HER2.

Критерии оценки груди и желудка были следующими:

• Оценка IHC 0: отрицательный статус IHC; FISH Результат не требуется; Статус FISH Недоступно; и Отрицательный общий статус HER2.
• Оценка IHC 1+: отрицательный статус IHC; FISH Результат не требуется; Статус FISH Недоступно; и отрицательный общий статус HER2.
• Оценка IHC 2+: сомнительный статус IHC; FISH Результат не требуется; Статус FISH не усилен; и отрицательный общий статус HER2.
• Оценка IHC 2+: сомнительный статус IHC; FISH Результат соотношения HER2/CEN-17 менее 2; Статус FISH усилен; и отрицательный общий статус HER2.
• Оценка IHC 3+: положительный статус IHC; FISH Результат Соотношение HER2/CEN-17 меньше или больше 2; Статус FISH недоступен; и отрицательный общий статус HER2.

Кроме того, критерии оценки теста HER2 были следующими:

• IHC Оценка 0:
  • Отсутствие окрашивания или окрашивания мембран менее чем в 10 % или не более 10 % опухолевых клеток в соответствии с рекомендациями по раку молочной железы,
  • и отсутствие реактивности или мембранной активности менее чем в 10% опухолевых клеток для рекомендаций по раку желудка.
• Оценка IHC 1+:
  • Неполное или слабое окрашивание мембран по крайней мере в 10% клеток для рекомендаций по раку молочной железы,
  • и слабая или едва заметная мембранная реактивность не менее чем в 10% опухолевых клеток для рекомендаций по раку желудка.
• ИГХ 2+:
  • Полное окрашивание мембран более 10% опухолевых клеток от слабого до умеренного, ISH обязателен для рекомендаций по раку молочной железы,
  • И слабая или умеренная полная, базолатеральная или латеральная мембранная реактивность не менее чем в 10% опухолевых клеток для рекомендаций по раку желудка.
• ИГК 3+:
  • Полное окрашивание мембран более чем на 10 % для рекомендаций по раку молочной железы,
  • и сильная полная, базолатеральная или латеральная мембранная реактивность более чем в 10% опухолевых клеток для рекомендаций по раку желудка.

В целом, среди 114 включенных пациентов с HER2-положительным заболеванием по крайней мере по одному локальному методу тестирования 69 больным была проведена НГС, 46 — ИГХ 3+ и 363 — ИСГ. В этой популяции было 9 пациентов без ткани, доступной для центрального тестирования HER2. У остальных 105 была ткань, доступная для центрального тестирования HER2. Среди них у 98 были достоверные центральные результаты HER2, а у 82 из этих 98 опухоль была централизованно подтверждена как HER2-положительная (83,7%).

Из 7 пациентов, у которых не было действительных центральных результатов HER2, 3 были протестированы за пределами установленного производителем 28-дневного окна стабильности и имели неубедительные результаты HER2. Остальные 4 имели ткань, которую патологоанатомы центральной лаборатории сочли непригодной для анализа. Кроме того, 10 пациентов, которые были протестированы за пределами указанного производителем 28-дневного окна стабильности и были признаны HER2-позитивными с IHC 3+ или 2+/FISH-амплификация на основании научного обоснования ожидаемой интенсивности окрашивания HER2 ICH. уменьшаться со временем. Результаты HER2+ включали все образцы тканей, которые были проанализированы с IHC 3+ или 2+/амплифицированным результатом FISH.

В конечном итоге 16 пациентов были признаны отрицательными как по алгоритму для груди, так и по желудочному алгоритму, 82 были классифицированы как положительные по обоим алгоритмам, а 7 пациентов были помечены как «неопределенные» по обоим алгоритмам. Не было пациентов с отрицательными, положительными или не определяемыми молочными железами баллами без одинакового балла по желудочным стандартам. Наоборот.

Для оценки IHC было 5 пациентов, получивших 0 баллов по желудочному и грудному алгоритмам, а также 8, получивших оценку 1+ по обоим алгоритмам, 22, получивших оценку 2+, 63, получивших оценку 2+. 3+ балла и 6 «не определено». Следует отметить, что 1 пациент получил 0 баллов по алгоритму для груди и 1 по алгоритму для желудка, что отрицает 100% соответствие выборки.

Кроме того, у одного пациента действительно была оценка IHC 2+ и впоследствии не было действительного результата FISH, в результате чего 7 «не определено» для статуса HER2, но только 6 «не определено» для оценки IHC.

использованная литература

1. Cercek A, Ng Kimmie, Strickler JH, et al. Тестирование HER2 при колоректальном раке: анализ соответствия между алгоритмами оценки груди и желудка из исследования MOUNTAINEER. Дж. Клин Онкол. 2023; 41 (доп. 4): 198. doi:10.1200/JCO.2023.41.3_suppl.198
2. Seagen объявляет об ускоренном одобрении FDA препарата Tukysa (тукатиниб) в комбинации с трастузумабом для людей с ранее леченным RAS диким типом, HER2-положительным метастатическим колоректальным раком. Выпуск новостей. Сиген, Инк; 19 января 2023 г. По состоянию на 23 января 2023 г. bit.ly/3wbKV45
3. Бенсон А.Б., Венук А.П., Аль-Хавари М.М. и др. Рак толстой кишки, версия 2.2021, клинические рекомендации NCCN по онкологии. J Natl Compr Canc Netw. 2021;19(3):329-359. doi: 10.6004/jnccn.2021.0012
4. Strickler J, Ng K, Cercek A, et al. MOUNTAINEER: открытое исследование фазы II тукатиниба в комбинации с трастузумабом при HER2-положительном метастатическом колоректальном раке (SGNTUC-017, исследование в процессе). Дж. Клин Онкол. 2021; 39 (доп. 3): TPS153. doi: 10.1200/JCO.2021.39.3_suppl.TPS153
5. Сарторе-Бьянки А., Амату А., Порку Л. и др. Положительный результат на HER2 предсказывает невосприимчивость к лечению, направленному на EGFR, при метастатическом колоректальном раке. Онколог. 2019;24(10):1395-1402. doi:10.1634/теонколог.2018-0785
6. Хайнеманн В., Сингх М., Хардтсток Ф. и др. Оценка предпочтений пациентов с метастатическим колоректальным раком в отношении биологических методов лечения в Германии с использованием эксперимента дискретного выбора. Клин Колоректальный рак. 2022;21(2):122-131. doi: 10.1016/j.clcc.2021.12.002
7. Ван Катсем Э., Сервантес А., Адам Р. и др. Согласованные рекомендации ESMO по ведению пациентов с метастатическим колоректальным раком. Энн Онкол. 2016;27(8):1386-1422. дои: 10.1093/объявить/mdw235
8. Чон Дж. Х., Ким Дж., Хонг Ю. С. и др. Амплификация HER2 и эффективность цетуксимаба у пациентов с метастатическим колоректальным раком, содержащим RAS и BRAF дикого типа. Клин Колоректальный рак. 2017;16(3):e147-e152. doi: 10.1016/j.clcc.2017.01.005
9. Рагхав К., Лори Дж.М., Моррис Дж.С. и др. Проверка ГЕР2 Амплификация в качестве прогностического биомаркера для терапии антителами против рецептора эпидермального фактора роста при метастатическом колоректальном раке. JCO Прецис Онкол. 2019;3:1-13. doi: 10.1200/PO.18.00226
10. Росс Дж.С., Факих М., Али С.М. и др. Ориентация на HER2 при колоректальном раке: ландшафт амплификации и коротких вариантов мутаций в ERBB2 и ERBB3. Рак. 2018;124(7):1358-1373. doi: 10.1002/cncr.31125
11. Флаэрти С. Тукатиниб плюс трастузумаб могут удовлетворить потребность в новом стандарте лечения метастатического КРР HER2+. 18 января 2023 г. По состоянию на 23 января 2023 г. https://bit.ly/3Xu0HTZ.