Технология информационной РНК (мРНК) стала популярной в последние несколько лет благодаря ее использованию в вакцинах против COVID-19. Эта технология оказалась настолько новаторской, что недавно она получила Нобелевскую премию по медицине 2023 года «за открытия, касающиеся модификаций нуклеозидных оснований, которые позволили разработать эффективные мРНК-вакцины против COVID-19». Однако это не новая технология: модифицированные мРНК изучаются на протяжении десятилетий и демонстрируют значительный потенциал для терапевтического применения. По сравнению с немодифицированными мРНК модифицированные мРНК более стабильны и обладают более благоприятным иммуногенным действием.
Команда исследователей из Университета Иллинойса в Урбане-Шампейне включила недавно открытое основание, названное основанием Z (2-аминоаденин), в мРНК, чтобы создать Z-мРНК, которая имеет улучшенную трансляционную способность, снижает цитотоксичность и резко снижает иммуногенность по сравнению с немодифицированными. мРНК.
Результаты этого нового исследования, проведенного профессором химической и биомолекулярной инженерии Хуймином Чжао, бывшим аспирантом химической и биомолекулярной инженерии Мэн Чжаном (нынешним постдоком в Стэнфордском университете) и постдоком Нилмани Сингхом (Институт геномной биологии Карла Р. Везе), были следующими: недавно опубликовано в журнале iScience.
«Мы включили основание Z в мРНК и задались вопросом, будет ли она работать лучше, чем нынешняя модифицированная вакцинная платформа мРНК», — говорит Чжао.
мРНК — это макромолекула, которая транскрибируется с ДНК и содержит инструкции для производства белка в клетках. При использовании в вакцинах мРНК используется для кодирования антигена, который запускает иммунный ответ в организме человека. Таким образом, организм «обучается» бороться с определенными вирусами, и в случае заражения настоящим вирусом организм может распознать его и выработать необходимые антитела.
Немодифицированная мРНК содержит четыре основания – A, G, C и U. В этом исследовании основание A было заменено основанием Z, которое может образовывать три водородные связи, слабую связь между двумя молекулами за счет притяжения положительных и отрицательных зарядов, с основанием U (в отличие от двух водородных связей, образующихся между типичным спариванием A:U). Более того, база Z отличается от других модифицированных оснований тем, что она не происходит из человеческого организма. «Традиционная мудрость заключается в том, что модифицированные основания в идеале должны происходить из человеческого организма, чтобы любая мРНК, модифицированная таким основанием, имитировала мРНК в организме человека и обходила иммунный надзор», — говорит Чжан.
Несмотря на то, что мРНК основания Z не существует в организме человека в природе, она все же продемонстрировала низкую иммуногенность (способность клеток провоцировать иммунный ответ и обычно считается нежелательной физиологической реакцией) и пониженную цитотоксичность (вызывающую гибель клеток) при тестировании на культивируемых клетках. Хотя вакцины на основе мРНК, как правило, вызывают более низкий иммунный ответ, у многих людей все же наблюдается своего рода иммунная реакция. «Наличие альтернативной мРНК-вакцины с меньшими побочными эффектами было бы действительно большим достижением», — говорит Сингх.
Чтобы продемонстрировать применение своей Z-мРНК in vivo, команда разработала вакцину против COVID-19 на основе Z-мРНК. Они протестировали эту вакцину с Z-мРНК вместе с вакциной с модифицированной мРНК, используемой Moderna и Pfizer, на мышах и обнаружили, что вакцина с Z-мРНК может вызывать существенный и антиген-специфичный иммунный ответ. Хотя эффективность вакцины Z-мРНК была не такой сильной, как у нынешнего стандарта, команда считает, что Z-мРНК можно улучшить путем систематических инженерных усилий.
«Самый большой смысл этой работы заключается в том, что люди не должны быть ограничены теми модификациями, которые естественным образом присутствуют в нашем теле; можно выбирать модификации вне нашего тела, но они все равно могут давать желаемые биологические эффекты, такие как снижение иммуногенности и усиление трансляционной способности», — говорит Чжан.
«Мы доказали, что наша новая вакцина с модифицированной мРНК снижает цитотоксичность, а также минимальную иммуногенность, что в прошлом было проблемой для терапии на основе мРНК», — говорит Чжао. «Терапия на основе мРНК в настоящее время является горячей областью. Не только для применения вакцин, но даже для лечения рака. Мы хотим воспользоваться уникальными свойствами Z-содержащей мРНК для других терапевтических применений».
Чжан М., Сингх Н., Эманн М.Э., Чжэн Л., Чжао Х.
Включение неканонического основания Z дает модифицированную мРНК с минимальной иммуногенностью и улучшенной трансляционной способностью в клетках млекопитающих.
iScience. 2023, 26 августа; 26 (10): 107739. дои: 10.1016/j.isci.2023.107739
