Исследовательская группа под руководством экспертов Cincinnati Children’s стала новаторским достижением и разработала первый в мире человеческий мини-мозг, который включает в себя полностью функциональный гематоэнцефалический барьер (ГЭБ).
Это важное достижение, опубликованное 15 мая 2024 г. Клетка Стволовая клеткаобещает ускорить понимание и улучшить лечение широкого спектра заболеваний головного мозга, включая инсульт, сосудистые заболевания головного мозга, рак головного мозга, болезнь Альцгеймера, болезнь Хантингтона, болезнь Паркинсона и другие нейродегенеративные состояния.
«Отсутствие аутентичной модели человеческого ГЭБ было основным препятствием в изучении неврологических заболеваний», — говорит ведущий автор исследования Зиюань Го, доктор философии. точное представление о барьере в растущей и функционирующей ткани мозга. Это важное достижение, поскольку модели животных, которые мы сейчас используем в исследованиях, не точно отражают развитие человеческого мозга и функциональность ГЭБ».
Что такое гематоэнцефалический барьер?
В отличие от остального нашего тела, кровеносные сосуды головного мозга имеют дополнительную оболочку из плотно упакованных клеток, которая резко ограничивает размер молекул, которые могут пройти из кровотока в центральную нервную систему (ЦНС).
Правильно функционирующий барьер поддерживает здоровье мозга, предотвращая проникновение вредных веществ и одновременно позволяя необходимым питательным веществам достигать мозга. Однако тот же барьер не позволяет многим потенциально полезным лекарствам достичь мозга. Кроме того, некоторые неврологические расстройства возникают или усугубляются, когда гематоэнцефалический барьер формируется неправильно или начинает разрушаться.
Существенные различия между мозгом человека и животных привели к появлению множества многообещающих новых лекарств, которые были разработаны на основе животных моделей и позже потерпели неудачу при тестировании на людях.
«Теперь, благодаря биоинженерии стволовых клеток, мы разработали инновационную платформу на основе стволовых клеток человека, которая позволяет нам изучать сложные механизмы, управляющие функцией и дисфункцией ГЭБ. Это открывает беспрецедентные возможности для открытия лекарств и терапевтического вмешательства», — говорит Го.
Преодоление давней проблемы
Исследовательские группы по всему миру спешат разработать органоиды мозга — крошечные, растущие трехмерные структуры, имитирующие ранние этапы формирования мозга. В отличие от типов клеток, выращенных в лабораторной чашке, органоидные клетки связаны между собой. Они самособираются в сферические формы. Их клетки «разговаривают» друг с другом, как это обычно делают человеческие клетки во время развития плода.
Компания Cincinnati Children’s является лидером в разработке других типов органоидов, в том числе первых в мире функциональных органоидов кишечника, желудка и пищевода. Но до сих пор ни одному исследовательскому центру не удалось создать мозговой органоид, обладающий специальной барьерной оболочкой, обнаруженной в кровеносных сосудах головного мозга человека.
Исследовательская группа называет свою новую модель «ассемблоидами BBB». Их название отражает достижение, сделавшее этот прорыв возможным. Эти ассамблоиды сочетают в себе два различных типа органоидов: органоиды головного мозга, которые копируют ткань головного мозга человека, и органоиды кровеносных сосудов, имитирующие сосудистые структуры.
Процесс объединения начался с органоидов головного мозга диаметром от 3 до 4 миллиметров и органоидов кровеносных сосудов диаметром около 1 миллиметра. В течение примерно месяца эти отдельные структуры слились в единую сферу диаметром чуть более 4 миллиметров (около 1/8 дюйма, или примерно размером с кунжутное семя).
Эти интегрированные органоиды воссоздают многие сложные нейрососудистые взаимодействия, наблюдаемые в человеческом мозге, но они не являются полными моделями мозга. Например, ткань не содержит иммунных клеток и не имеет связей с остальной нервной системой организма.
Исследовательские группы в Cincinnati Children’s продемонстрировали и другие успехи в слиянии и наслоении органоидов из разных типов клеток для формирования более сложных органоидов «следующего поколения». Эти успехи послужили основой для новой работы с органоидами мозга.
Важно отметить, что ассемблоиды ГЭБ можно выращивать с использованием нейротипичных стволовых клеток человека или стволовых клеток людей со специфическими заболеваниями головного мозга, что отражает варианты генов и другие состояния, которые могут привести к нарушению работы гематоэнцефалического барьера.
Первоначальное доказательство концепции
Чтобы продемонстрировать потенциальную полезность новых ассемблоидов, группа исследователей использовала линию стволовых клеток, полученных от пациентов, для создания ассемблоидов, которые точно воспроизводят ключевые особенности редкого заболевания головного мозга, называемого церебральной кавернозной мальформацией.
Это генетическое заболевание, характеризующееся нарушением целостности гематоэнцефалического барьера, приводит к образованию скоплений аномальных кровеносных сосудов в головном мозге, которые по внешнему виду часто напоминают малину. Расстройство значительно увеличивает риск инсульта.
«Наша модель точно воспроизвела фенотип заболевания, предлагая новое понимание основной молекулярной и клеточной патологии сосудистых заболеваний головного мозга», — говорит Го.
Возможные применения
Соавторы предполагают множество потенциальных применений ассемблоидов ГЭБ:
- Персонализированный скрининг лекарств: полученные от пациентов ассемблоиды ГЭБ могут служить аватарами для адаптации терапии для пациентов на основе их уникальных генетических и молекулярных профилей.
- Моделирование заболеваний. Для ряда нейрососудистых заболеваний, включая редкие и генетически сложные состояния, не хватает хороших модельных систем для исследования. Успех в создании ассемблоидов ГЭБ может ускорить разработку моделей тканей головного мозга человека для большего числа условий.
- Открытие высокопроизводительных лекарств. Расширение производства ассемблоидов может позволить более точный и быстрый анализ того, могут ли потенциальные лекарства для мозга эффективно пересекать ГЭБ.
- Тестирование на токсины в окружающей среде: ассемблоиды BBB, часто основанные на моделях животных, могут помочь оценить токсическое воздействие загрязнителей окружающей среды, фармацевтических препаратов и других химических соединений.
- Развитие иммунотерапии. Благодаря исследованию роли ГЭБ в нейровоспалительных и нейродегенеративных заболеваниях новые ассемблоиды могут способствовать доставке иммунных методов лечения мозга.
- Биоинженерия и исследования биоматериалов. Биомедицинские инженеры и ученые-материаловеды, вероятно, выиграют от наличия лабораторной модели ГЭБ для тестирования новых биоматериалов, средств доставки лекарств и стратегий тканевой инженерии.
«В целом, ассамблоиды BBB представляют собой революционную технологию, имеющую широкие последствия для нейробиологии, открытия лекарств и персонализированной медицины», — говорит Го.
Об исследовании
Помимо Го, соавторами исследования были: Лан Дао, MS, и Лу Лу, доктор философии, из Детской больницы Цинциннати; Тяньян Сюй из Калифорнийского университета в Сан-Диего; и Чжэнь Ю из клиники Мэйо. Соавторами-корреспондентами были Шэн Чжун, доктор философии из Калифорнийского университета в Сан-Диего, и Л. Фрэнк Хуанг, доктор философии из клиники Майо.
Соавторами из Cincinnati Children’s также были Авижите Кумер Саркар, доктор философии, Хуэй Чжу, доктор философии, Джордж Йошида, бакалавр, Ифэй Мяо, доктор философии, Сара Мирке, доктор медицинских наук, Шриджан Калва, Мингся Гу, доктор медицинских наук, и Судхакар Вадивелу, доктор медицинских наук. Центр геномики одиночных клеток в Детском центре Цинциннати и НейроБиобанк НИЗ также оказали ключевую поддержку исследованию.
У Го и Дао есть ожидающая рассмотрения заявка на патент («Органоиды васкуляризованного мозга, имеющие свойства, подобные CCM, и способы изготовления и использования», заявка США № 63/510,463), связанная с этим исследованием. Чжун — основатель Genemo, Inc.
2024-05-21 00:16:41
1716251656
#Ассемблоиды #мозга #имитируют #человеческий #гематоэнцефалический #барьер
