Ишемический инсульт является основной причиной смертности и инвалидности, ежегодно от него страдают около 15 миллионов человек во всем мире. Среди различных факторов, способствующих патогенезу этого состояния, — потеря гематоэнцефалического барьера — высокоселективного защитного клеточного барьера, который предотвращает попадание вредных химических веществ в мозг через кровь. Понимание механизмов, регулирующих целостность гематоэнцефалического барьера, разработка стратегий его восстановления и обращения вспять повреждений головного мозга будут иметь далеко идущие преимущества для пациентов, страдающих от инсульта и связанных с ним неврологических заболеваний.
Недавнее исследование, проведенное в лаборатории доктора Хён Кёнг Ли, доцента Медицинского колледжа Бэйлора и исследователя Института неврологических исследований Яна и Дэна Дункана (Duncan NRI) при Техасской детской больнице, обнаружило, что белок-переносчик ионов, который регулирует рН специфических клеток головного мозга может восстановить гематоэнцефалический барьер и нормальную функцию мозга после ишемического инсульта.
Исследование, опубликованное в Отчеты о ячейкахявляется первым, кто выявил новые и специфические терапевтические цели для ишемического инсульта и связанных с ним заболеваний головного мозга, для которых в настоящее время не существует таргетного лечения.
Гематоэнцефалический барьер и регуляция pH нарушаются при инсульте и других неврологических заболеваниях.
«Нарушение целостности гематоэнцефалического барьера является патофизиологической отличительной чертой инсульта и ряда разрушительных неврологических расстройств», — сказал доктор Ли, научный сотрудник Синтии и Энтони Г. Петрелло в области неврологических исследований. «Повреждение гематоэнцефалического барьера часто приводит к серьезным последствиям, таким как отек мозга, повреждение нейронов и, в конечном итоге, к двигательным и когнитивным нарушениям. До этого исследования было известно очень мало о том, как инсульт повреждает гематоэнцефалический барьер.
Хотя эндотелиальные клетки образуют ядро гематоэнцефалического барьера, новые данные свидетельствуют о том, что астроциты, которые являются наиболее распространенным и разнообразным типом опорных клеток в центральной нервной системе, играют решающую роль в поддержании целостности этой структуры.
В дополнение к этому барьеру для оптимального функционирования мозга решающее значение имеет строгий баланс pH (показатель кислотности или щелочности раствора) внутри клеток мозга и окружающей их среды. Нарушение регуляции гомеостаза pH в головном мозге часто связано с рядом неврологических состояний.
Ишемическое инсультное повреждение связано с резким снижением pH. Однако до этого исследования точная причина этого изменения и роль астроцитов в этом процессе не были известны.
Астроцитарный Slc4a4 играет решающую роль в поддержании гематоэнцефалического барьера.
Предыдущие исследования показали, что котранспортер 1 карбоната натрия (Slc4a4), которым богаты астроциты, отвечает за перенос ионов кислотно-основного характера через клеточную мембрану в двух направлениях, регулируя как внутри-, так и внеклеточный pH в ответ на внутренние изменения. и внешние раздражители. Более того, пациенты с вариантами Slc4a4 связаны со многими заболеваниями головного мозга, включая ишемический инсульт.
Это первое исследование, изучающее, управляет ли Slc4a4 взаимодействием астроцитов и эндотелиальных клеток при поддержании и восстановлении гематоэнцефалического барьера после инсульта.
Чтобы проверить биологическую роль Slc4a4, команда Duncan NRI создала условную мышиную модель Slc4a4, с помощью которой они могли специфически удалять экспрессию этого гена в астроцитах головного мозга во время развития и у взрослых мышей.
Используя эту мышиную модель, они обнаружили, что удаление Slc4a4 из астроцитов изменяет их структуру и функцию. «Мы обнаружили, что сосудистая сеть головного мозга была изменена в отсутствие астроцитарного Slc4a4 — диаметр кровеносных сосудов головного мозга увеличился на > 40%, а количество малых молекул, способных проникнуть в мозг, увеличилось в три раза. мозг наряду с потерей маркеров соединений, что в совокупности предоставило убедительные доказательства того, что гематоэнцефалический барьер был нарушен в отсутствие астроцитарного Slc4a4 у этих мышей», — сказал доктор Ци Йе, ведущий автор и научный сотрудник лаборатории Ли. .
Slc4a4 имеет решающее значение для ремоделирования гематоэнцефалического барьера после ишемического инсульта.
Чтобы проверить, важен ли астроцитарный Slc4a4 для ремоделирования гематоэнцефалического барьера после ишемического инсульта, они использовали модель кортикального фототромботического инсульта на животных моделях Slc4a4. Эта модель инсультного повреждения у животных точно имитирует размер, расположение, а также реактивный глиоз, рубцовоподобную воспалительную реакцию на ишемическое инсультное повреждение в мозге человека.
В этой модели с использованием мультиомного анализа они обнаружили, что потеря астроцитарного Slc4a4 увеличивает секрецию CCL2, провоспалительной молекулы, которая активирует рецептор CCR2, присутствующий на близлежащих эндотелиальных клетках, для увеличения проницаемости, повреждая гематоэнцефалический барьер. и увеличение утечки между двумя типами клеток. Наконец, они обнаружили, что разрушение гематоэнцефалического барьера опосредовано повышением уровня специфических метаболитов (аргинина и закиси азота), вызванным изменениями уровня pH астроцитов.
«Раскрыв точный механизм и ключевых участников, участвующих в разрушении гематоэнцефалического барьера после инсульта, это исследование открыло новые потенциальные возможности для лечения ишемического инсульта и некоторых связанных с ним патологий головного мозга», — сказал доктор Ли. «Многообещающе, что ключевые игроки, идентифицированные на этом пути — белок-транспортер Slc4a4, ось CCL2-CCR2, а также метаболиты — являются «лекарственными» и могут быть превращены в потенциальные терапевтические мишени».
2024-05-15 19:32:20
1715801850
#Астроцитарный #регулятор #который #может #восстанавливать #гематоэнцефалический #барьер #обратить #вспять #повреждения #головного #мозга #вызванные #ишемическим #инсультом
