Бактерии демонстрируют второй «режим отключения» для выживания после лечения антибиотиками

Новое исследование показывает, что бактерии могут пережить лечение антибиотиками благодаря двум принципиально различным «режимам отключения», а не только классической идее покоя. Этот документ опубликовано в журнале Достижения науки.

Исследователи показывают, что некоторые клетки переходят в регулируемую, защитную остановку роста, контролируемое состояние покоя, которое защищает их от антибиотиков, в то время как другие выживают в нарушенной, нерегулируемой остановке роста, неправильном состоянии, характеризующемся уязвимостями, особенно нарушением стабильности клеточных мембран. Это различие важно, поскольку персистенция антибиотиков является основной причиной неудач лечения и рецидивов инфекций, даже если бактерии не обладают генетической устойчивостью, и в течение многих лет это оставалось с научной точки зрения запутанным, а исследования сообщали о противоречивых результатах.

Демонстрируя, что персистенция может происходить из двух различных биологических состояний, работа помогает объяснить эти противоречия и предлагает практический путь вперед: разные типы персистентов могут требовать разных стратегий лечения, что позволяет разработать более эффективные методы лечения, предотвращающие возвращение инфекций.

Антибиотики должны уничтожать вредные бактерии. Тем не менее, при многих упорных инфекциях небольшому количеству бактериальных клеток удается выжить только для того, чтобы позже вновь появиться и вызвать рецидив. Это явление, известное как устойчивость антибиотиковявляется основной причиной неудач лечения и одной из причин, по которой инфекции так трудно полностью вылечить.

В течение многих лет в стойкости в основном обвиняли бактерии, которые отключаются и находятся в состоянии покоя, по сути, впадая в своего рода сон, который защищает их от антибиотиков, предназначенных для борьбы с активным ростом. Но новое исследование под руководством доктора философии. Студент Ади Ротем под руководством профессора Натали Балабан из Еврейского университета показывает, что это объяснение раскрывает лишь часть истории.

Исследование показывает, что высокая выживаемость При применении антибиотиков могут возникать два принципиально разных состояния задержки роста, и они не являются просто вариациями одного и того же «спящего» поведения. Один из них — контролируемое, регулируемое отключение, классическая модель бездействия. Второе — нечто совершенно иное: нарушенная, нерегулируемая остановка, при которой бактерии выживают не за счет защитного спокойствия, а за счет перехода в сбойное состояние с определенными уязвимостями.

«Мы обнаружили, что бактерии могут пережить воздействие антибиотиков двумя совершенно разными путями», — сказал профессор Балабан. «Признание этой разницы помогает разрешить многолетние противоречивые результаты и указывает на более эффективные стратегии лечения».

Два «режима выживания» и почему они важны

Исследователи определили два архетипа остановки роста, которые могут привести к персистенции, но по совершенно разным причинам:

1. Регулируемая остановка роста: защищенное спящее состояние. В этом режиме бактерии намеренно замедляются и переходят в стабильное, защищенное состояние. Эти клетки труднее убить, поскольку эффективность многих антибиотиков зависит от роста бактерий.
2. Нарушенная остановка роста: выживание через разрушение. Во втором режиме бактерии попадают в нерегулируемый и разрушенное состояние. Это не запланированное отключение, а потеря нормального сотового контроля. Эти бактерии демонстрируют серьезные нарушения гомеостаза мембран — основной функции, необходимой для поддержания целостности клетки. Эта слабость может стать ключевой целью лечения.

Рамочная основа, которая может изменить стратегии использования антибиотиков

Персистенция антибиотиков играет роль в рецидивировании инфекций в самых разных условиях: от хронических инфекций мочевыводящих путей до инфекций, связанных с медицинскими имплантатами. Тем не менее, несмотря на интенсивные исследования, ученые изо всех сил пытались прийти к единому мнению относительно единого механизма, объясняющего, почему клетки-персистеры выживают. Различные эксперименты дали противоречивые результаты о том, как выглядят персистеры и как они себя ведут.

Это исследование предлагает объяснение: исследователи, возможно, наблюдали различные типы бактерий с остановкой роста, не осознавая, что они различны.

Разделив персистенцию на два различных физиологических состояния, полученные результаты предполагают будущее, в котором лечение можно будет адаптировать, нацеливаясь на спящих персистентов одним способом, а на нарушенных персистентов – другим.

Как исследователи увидели то, что другие упустили

Команда объединила математическое моделирование с несколькими экспериментальными инструментами высокого разрешения, в том числе:

• Транскриптомика, чтобы измерить, как экспрессия бактериальных генов меняется под воздействием стресса.
• Микрокалориметрия для отслеживания метаболических изменений с помощью крошечных тепловых сигналов.
• Микрофлюидика, позволяющая ученым наблюдать отдельные бактериальные клетки в контролируемых условиях.

В совокупности эти подходы выявили четкие биологические признаки, отличающие регулируемую остановку роста от нарушенной остановки роста, а также конкретные уязвимости нарушенного состояния.