Блокаторы TNF при ВЗК связаны с риском развития иммуноопосредованных заболеваний

Лечение воспалительного заболевания кишечника (ВЗК) ингибиторами фактора некроза опухоли (ФНО) было парадоксальным образом связано с повышенным риском других иммуноопосредованных воспалительных заболеваний (IMID) в крупном национальном исследовании.

В исследование были включены большие когорты пациентов с ВЗК в Дании и Франции — более 100 000 человек — и было обнаружено, что использование ингибиторов ФНО было связано с увеличением риска ревматоидного артрита, псориаза и гнойного гидраденита на 76% (ОР 1,76, 95% ДИ 1,63–1,91), Дэниел Уорд, доктор философии, из Ольборгского университета в Копенгагене, Дания, и его коллеги. сообщил.

Как показано в их исследовании в Клиническая гастроэнтерология и гепатология, оценки риска были схожими, когда исследователи отдельно исследовали датскую (HR 1,66, 95% ДИ 1,34-2,07) и французскую (HR 1,78, 95% ДИ 1,63-1,94) когорты, которые предполагали, что результаты были надежными, заявила команда. Анализы были скорректированы с учетом множества потенциальных искажающих факторов, включая пол, подтип и тяжесть ВЗК, процедуры, связанные с ВЗК, а также различные сопутствующие заболевания и лекарства.

Исследователи дополнительно оценили силу своих выводов, проведя активный сравнительный анализ монотерапии ингибитором ФНО по сравнению с монотерапией азатиоприном. Использование ингибитора TNF было связано со значительно повышенным риском IMID по сравнению с использованием азатиоприна (ОР 2,94, 95% ДИ 2,33-3,70).

«Наши результаты неожиданны и требуют дальнейшего изучения механизмов парадоксального возникновения заболеваний, вызванных анти-ФНО, которые обычно являются показаниями для анти-ФНО», — написали Уорд и его коллеги. «Если это правда, парадоксальный эффект анти-ФНО может иметь серьезные клинические последствия».

Однако представитель Американской гастроэнтерологической ассоциации Джозеф Фейерштейн, доктор медицины из Медицинского центра Бет Исраэль Диаконисс и Гарвардской медицинской школы в Бостоне, призвал к осторожности при интерпретации результатов.

«Это исследование показывает не истинную причинно-следственную связь между анти-ФНО и IMID, а скорее связь между их приемом и развитием IMID», — сказал Фейерштейн, не участвовавший в исследовании. МедПейдж Сегодня по электронной почте. «Пациенты не должны прекращать прием анти-TNF, думая, что они подвержены риску IMID в результате приема анти-TNF. Необходимы дополнительные исследования, чтобы понять это открытие и его значение в нашем лечении заболеваний».

«Объяснение того, почему анти-TNF «выявляют» эти IMID, неясно», — продолжил он. «Пациенты с ВЗК подвержены риску других IMID, но в этих когортах, по сравнению с другими классами препаратов (тиопурины — азатиоприн), они не видели такого же риска при таком воздействии».

По словам Фейерштейна, большинство IMID представляют собой процессы «двух попаданий». Они требуют лежащей в основе генетики, которая уже есть у многих пациентов с ВЗК, а затем второго изменения, чтобы выявить эти болезненные процессы. «Вполне возможно, что изменение иммунной системы может вызывать некоторые из этих болезненных процессов «раньше», чем они могли бы быть», — сказал он.

Другая возможность, как предположила группа Уорда, заключается в том, что ингибиторы ФНО могут нарушать регуляцию иммунной системы посредством измененной паракринной передачи сигналов, несмотря на противовоспалительное действие. Кроме того, предыдущее исследование сообщили о связи между воздействием анти-ФНО и демиелинизирующими заболеваниями центральной нервной системы у пациентов с ВЗК, что также свидетельствует о том, что ингибиторы ФНО могут изменять регуляцию иммунной системы у восприимчивых людей.

Уорд и его коллеги проанализировали данные из датских национальных регистров здравоохранения и французской базы данных национального медицинского страхования с 2005 по 2018 год. Основной анализ включал 18 258 пациентов с ВЗК из Дании и 88 786 пациентов из Франции, половина из которых получала ингибиторы ФНО, а половина — нет.

В датской когорте средний возраст при включении составил 38 лет, 47% были мужчинами, 50% страдали болезнью Крона (БК) и 50% страдали язвенным колитом (ЯК). Во французской когорте средний возраст составлял 36 лет, 47% были мужчинами, 68% страдали БК и 32% — ЯК.

Исследователи использовали модели Кокса для оценки соотношения рисков для связи между воздействием ингибитора TNF и IMID, а затем объединили оценки двух когорт. Первичным исходом была комбинация ревматоидного артрита, псориаза и гнойного гидраденита. Вторичные исходы были проанализированы по отдельности для каждого из этих заболеваний с выявлением ассоциаций для каждого из них (объединенные данные показаны здесь):

• Ревматоидный артрит: HR 1,47 (95% ДИ 1,25-1,73)
• Псориаз: HR 1,83 (95% ДИ 1,66-2,03)
• Гнойный гидраденит: HR 2,12 (95% ДИ 1,65-2,72)

По словам Уорда и соавторов, главным ограничением исследования было отсутствие информации о курении, которое является важным фактором риска развития псориаза у пациентов с ВЗК. «Наша оценка e-значения предполагает, что неизмеренное смешение умеренной силы может свести на нет наблюдаемую связь. Это должно способствовать тщательной интерпретации результатов исследования с особым вниманием к дифференциальному влиянию курения на целиакию и язвенный колит».

Команда отметила: «Парадоксальный эффект анти-ФНО, предполагаемый в настоящем исследовании, может также проявляться в условиях других воспалительных заболеваний, и необходимы дальнейшие когортные исследования пациентов с ревматоидным артритом или псориазом, подвергшихся воздействию анти-ФНО».