Долгое время считалось, что синонимичные мутации не оказывают относительно никакого влияния.
Новое исследование показало, что большинство «молчаливых» мутаций скорее вредны, чем нейтральны.
Маршалл Ниренберг, университет Мичигана выпускников, а небольшая группа исследователей взломала генетический код жизни в начале 1960-х, выяснив правило, по которому информация хранится в
ДНК
ДНК, или дезоксирибонуклеиновая кислота, представляет собой молекулу, состоящую из двух длинных нитей нуклеотидов, которые закручиваются вокруг друг друга, образуя двойную спираль. Это наследственный материал человека и почти всех других организмов, несущий генетические инструкции для развития, функционирования, роста и размножения. Почти каждая клетка тела человека имеет одинаковую ДНК. Большая часть ДНК находится в ядре клетки (где она называется ядерной ДНК), но небольшое количество ДНК также можно найти в митохондриях (где она называется митохондриальной ДНК или мтДНК).
” data-gt-translate-attributes=”[{“attribute=””>ДНК[{“attribute=””>DNA молекулы превращаются в белки, функциональные компоненты живых клеток.
Они обнаружили трехбуквенные единицы ДНК, называемые кодонами, которые описывают каждую из 20 молекул.
аминокислоты
Аминокислоты представляют собой набор органических соединений, используемых для построения белков. Известно около 500 встречающихся в природе аминокислот, хотя только 20 присутствуют в генетическом коде. Белки состоят из одной или нескольких цепочек аминокислот, называемых полипептидами. Последовательность аминокислотной цепи заставляет полипептид складываться в биологически активную форму. Аминокислотные последовательности белков закодированы в генах. Девять протеиногенных аминокислот называются "существенный" для человека, потому что они не могут быть произведены человеческим организмом из других соединений и поэтому должны поступать с пищей.
” data-gt-translate-attributes=”[{“attribute=””>аминокислоты[{“attribute=””>aminoacids из которых состоят белки. Это открытие принесло Ниренбергу и еще двум ученым Нобелевскую премию.
Иногда в генетическом коде встречаются однобуквенные орфографические ошибки, известные как точечные мутации. Несинонимичные мутации представляют собой точечные модификации, которые изменяют образующиеся в их результате последовательности белков, в то время как молчащие или синонимичные мутации не изменяют последовательности белков.
От одной четверти до одной трети точечных мутаций последовательности ДНК, кодирующих белок, являются синонимами. Их часто считали нейтральными или почти нейтральными мутациями с тех пор, как был расшифрован генетический код.
Но в недавно опубликованном исследовании Природа которые включали генетические манипуляции с клетками дрожжей в лаборатории, биологи из Мичиганского университета показывают, что большинство синонимичных мутаций очень вредны.
По словам авторов исследования, сильная ненейтральность большинства синонимичных мутаций, если окажется, что они верны для других генов и других организмов, будет иметь серьезные последствия для изучения механизмов болезней человека, биологии популяции и сохранения, а также эволюционной биологии.
«С тех пор как в 1960-х годах был раскрыт генетический код, синонимичные мутации обычно считались доброкачественными. Теперь мы показываем, что это убеждение ложно», — сказал старший автор исследования Цзянжи «Джордж» Чжан, университетский профессор им. Маршалла В. Ниренберга факультета экологии и эволюционной биологии Университета Массачусетса.
«Поскольку многие биологические выводы основаны на предположении, что синонимичные мутации нейтральны, его опровержение имеет широкие последствия. Например, синонимичные мутации обычно игнорируются при изучении мутаций, вызывающих болезни, но они могут быть недооцененным и распространенным механизмом».
В последнее десятилетие неподтвержденные данные свидетельствуют о том, что некоторые синонимичные мутации не являются нейтральными. Чжан и его коллеги хотели знать, являются ли такие случаи исключением или правилом.
Они решили обратиться к этому вопросу с помощью почкующихся дрожжей (Saccharomyces cerevisiae), потому что короткое время генерации организма (около 80 минут) и небольшой размер позволили им относительно быстро, точно и удобно измерить эффекты большого количества синонимичных мутаций.
Они использовали редактирование генома CRISPR/Cas9 для создания более 8000 мутантных штаммов дрожжей, каждый из которых несет синонимичные, несинонимичные или бессмысленные мутации в одном из 21 гена, на который нацелены исследователи.
Затем они количественно оценили «пригодность» каждого мутантного штамма, измерив, насколько быстро он размножался по сравнению с немутантным штаммом. Проще говоря, дарвиновская приспособленность относится к количеству потомства, которое имеет человек. В этом случае измерение репродуктивной способности штаммов дрожжей показало, были ли мутации полезными, вредными или нейтральными.
К своему удивлению, исследователи обнаружили, что 75,9% синонимичных мутаций были значительно вредными, а 1,3% — значительно полезными.
«Предыдущие анекдоты о ненейтральных синонимичных мутациях оказались верхушкой айсберга», — сказал ведущий автор исследования Сюкан Шен, аспирант-исследователь в лаборатории Чжана.
«Мы также изучили механизмы, с помощью которых синонимичные мутации влияют на приспособленность, и обнаружили, что по крайней мере одна из причин заключается в том, что как синонимичные, так и несинонимичные мутации изменяют уровень экспрессии генов, а степень этого эффекта экспрессии предсказывает эффект приспособленности».
Чжан сказал, что исследователи заранее знали, основываясь на анекдотических сообщениях, что некоторые синонимичные мутации, вероятно, окажутся ненейтральными.
«Но мы были шокированы большим количеством таких мутаций», — сказал он. «Наши результаты показывают, что синонимичные мутации почти так же важны, как и несинонимичные мутации, в возникновении заболевания, и требуют активизации усилий по прогнозированию и идентификации патогенных синонимичных мутаций».
Команда под руководством UM заявила, что, хотя нет особой причины, по которой их результаты будут ограничены дрожжами, для проверки общности их результатов необходимы подтверждения на различных организмах.
Ссылка: «Синонимичные мутации в репрезентативных генах дрожжей в основном сильно ненейтральны», Сюкан Шен, Силианг Сонг, Чуан Ли и Цзянжи Чжан, 8 июня 2022 г., Природа.
DOI: 10.1038/s41586-022-04823-w
Исследование финансировалось Национальным институтом здравоохранения США.
