Борьба со стрессом и депрессией — новый потенциальный метод лечения депрессии с минимальными побочными эффектами

Исследователи разработали потенциальное средство от депрессии, которое демонстрирует как снимающее стресс, так и антидепрессивное действие с минимальными побочными эффектами.

Миллионы людей во всем мире борются с депрессией, вызванной психологическим стрессом. Тем не менее, большинство существующих антидепрессантов имеют ограничения, такие как медленное действие, возможность развития резистентности и серьезные побочные эффекты, что требует более эффективных вариантов лечения.

Было установлено, что дельта-опиоидные рецепторы (DOP) играют важную роль в прогрессировании депрессии и связанных с ней расстройств. Прошлые исследования показали, что агонисты DOP (агенты, которые связываются с DOP, имитируя действие встречающихся в природе веществ) проявляют повышенную эффективность и меньше побочных эффектов по сравнению с большинством обычных антидепрессантов. Недавние исследования выявили KNT-127, мощный агонист DOP, демонстрирующий значительную антидепрессивную эффективность, быстрое начало действия и минимальные побочные эффекты. Тем не менее, точный механизм его действия остается недостаточно изученным.

С этой целью профессор Акиёси Сайто, г-н Тошинори Йошиока, младший доцент Дайсуке Ямада и профессор Эри Сеги-Нисида в Токийский университет наукивместе с профессором Хироси Нагасе из Университет Цукубанамеревались оценить терапевтические и профилактические эффекты KNT-127 на мышиной модели с депрессией. Результаты этого исследования были недавно опубликованы в журнале нейрофармакология.

Объясняя мотивы своего исследования, профессор Сайто объясняет: «Ранее мы обнаружили, что агонисты дельта-опиоидных рецепторов (DOP) могут быстро действовать и иметь низкий риск побочных эффектов по сравнению с существующими лекарствами. Таким образом, мы работаем над их клинической разработкой в ​​качестве новой стратегии лечения депрессии. В этом исследовании мы попытались выяснить механизм антидепрессантоподобных эффектов KNT-127, селективного агониста DOP, в мышиной модели депрессии».

Гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая ось, нейрогенез в гиппокампе и нейровоспаление рассматриваются как основные факторы процессов, ведущих к развитию депрессии. Таким образом, понимание влияния КНТ-127 на вышеуказанные параметры имело решающее значение для расшифровки лежащего в его основе принципа работы.

С этой целью профессор Сайто и его команда создали модель мышей с депрессией, называемую мышами с хроническим замещающим социальным стрессом (cVSDS), подвергая пятинедельных мышей-самцов экстремальному психологическому стрессу в течение 10 минут в день, повторяя это в течение 10 дней. Затем мышам давали KNT-127 как во время (10 дней), так и после (через 28 дней) стрессового периода для оценки его эффективности.

Они наблюдали, что длительное введение KNT-127 во время (антистрессовый эффект) и после стрессового (антидепрессантный эффект) периода значительно улучшало социальное взаимодействие и уровни кортикостерона в сыворотке (гормон, выделяемый при стрессе у мышей) у мышей cVSDS. Более того, введение KNT-127 во время стресса подавляло индуцированную стрессом гибель новорожденных нейронов в гиппокампе, а не усиливало нейрогенез или образование новых нейронов. Напротив, при введении после стресса KNT-127 вообще не влиял на выживаемость новорожденных нейронов. Кроме того, в отличие от обычных антидепрессантов, KNT-127 не влиял на нейрогенез даже в условиях отсутствия стресса.

Психологический стресс увеличивает количество микроглии и активированной микроглии в мозге мышей cVSDS. Интересно, что в обеих моделях доставки KNT-127 подавлял активацию микроглии и, следовательно, уменьшал воспаление в гиппокампе.

В двух словах, во время и после стрессового периода KNT-127 предотвращает воспаление нейронов и снижает гибель нейронов новорожденных, не влияя на формирование нейронов, оказывая антистрессовый и антидепрессантоподобный эффекты соответственно. Тем не менее, необходимы дальнейшие исследования для лучшего понимания агонистов ДОП и механизма, лежащего в основе их антидепрессивного действия.

Антистрессовый эффект KNT-127 может дать дополнительные преимущества пациентам во время лечения. Профессор Сайто уточняет: «Пациенты с депрессией часто сталкиваются с ситуациями, когда они не могут избежать стрессовой обстановки даже во время лечения. Поэтому мы считаем, что дополнительный антистрессовый эффект в период лечения имеет важное клиническое значение».

В заключение профессор Сайто поделился своим видением будущего: «Мы ожидаем, что успешная клиническая разработка агонистов дофамина значительно расширит возможности лечения депрессии в будущем».

Ссылка: «KNT-127, селективный агонист дельта-опиоидных рецепторов, оказывает благотворное влияние на зубчатую извилину гиппокампа в модели хронического вторичного социального стресса на мышах», авторы Тошинори Йошиока, Дайсуке Ямада, Эри Сеги-Нишида, Хироши Нагасе и Акиёси Сайто, 30 марта 2023 г., нейрофармакология.
DOI: 10.1016/j.neuropharm.2023.109511

Эта работа была поддержана Cyclic Innovation for Clinical Empowerment в рамках Японского агентства медицинских исследований и разработок (AMED).