Борьба с раком превращается в особый класс канцерогенов

В ходе эксперимента два исследователя, работающие в Оксфорде, Исаак Беренблюм и Филипп Шубик, собрали группу мышей, отрезали участки волос на спине каждого грызуна и нарисовали эти участки ДМБА, химическим веществом, вызывающим рак, которое было обнаружено в каменноугольной смоле. . Однако только у одного животного из тридцати восьми развилось злокачественное поражение. Когда исследователи добавили несколько капель кротонового масла на одну и ту же область, результаты оказались поразительно разными. (Кротоновое масло, вызывающая волдыри воспалительная жидкость, извлеченная из семян азиатского дерева, использовалось как рвотное средство и как отшелушивающее средство.) Теперь злокачественные опухоли расцвела, появившись более чем у половины мышей. Последовательность имела значение. Поменяйте порядок применения – сначала кротоновое масло, потом деготь – и опухолей не будет.

Это выглядело так, как если бы известный канцероген, ДМБА, активировал клетку, а кротоновое масло катапультировало ее к злокачественному образованию. Беренблюм и Шубик рассматривали кротоновое масло как «стимулирующее» средство: это был новый вид канцерогена, который, по-видимому, действовал через воспалительная реакция. Идея о том, что воспаление может привести к раку, не была новой. В семидесятых годах венский хирург Александр фон Винивартер предположил, что рак является следствием незажившей раны. Но в каком смысле кротоновое масло было канцерогеном? У мышей, окрашенных только кротоновым маслом, опухоли не развивались. Он проходит стандартный тест Эймса на бактерии и более чувствительную версию теста Эймса, в которой используются клетки плодовых мух. Он отрицателен даже для животных клеток. Короче говоря, нет никаких доказательств того, что он вызывает мутации ДНК.

Так каков же был его вклад и почему он совершил свою пагубную работу только после применения химиката каменноугольной смолы? Да, это вызвало воспаление, но многие вещи вызывают такое. Стафилококковая инфекция кожи вызывает сильное воспалительное состояние, но не вызывает рака кожи. Эта загадка озадачивала биологов, занимающихся раком, на протяжении десятилетий. Что, если бы этот механизм был не случайным любопытством, а основным источником болезней, которые мы только начинаем понимать? И если да, то какое вещество раздражает его жертвы до смерти?

Научные исследования, как и детективные истории, происходят в рамках эпистемологической системы, способа познания. Чтобы идентифицировать убийцу, нам, возможно, придется сначала определить метод убийства. Но иногда это представляет собой более сложную загадку, чем мы могли бы ожидать; оружие может включать в себя стечение факторов. В произведении Артура Конан Дойля «Приключение крапчатой ​​ленты», Шерлок Холмс охраняет таинственного убийцу, который, казалось бы, может проскользнуть через двери. Он сидит в комнате и нервно ждет у вентиляционной шахты. Оружие оказывается ядовитой змеей; он пролезает через шахту по веревке и отравляет свою жертву. Однако змея не является единственной причиной: она необходима, но недостаточна. Убийце приходится довести змею до бешенства – воспламенить ее – прежде чем она нападет. В «Собаке Баскервилей» главное существо не терзает свою жертву, а пугает ее до смерти. Собака смертоносна, потому что она окрашена фосфоресцирующим веществом, а также из-за специфического контекста: жертва напугана легендой, в которой говорится, что ее предков преследовало сверхъестественное чудовище. Конан Дойля привлекали эти дополнительные сценарии, потому что они усложняли тайну.

На протяжении десятилетий химические раздражители создавали охотникам за канцерогенами схожую по структуре проблему. Эти агенты могут работать только в сочетании с другими химическими веществами; как гончая на болоте, они тоже могут зависеть от истории предшествующего воздействия жертвы (сначала ДМБА, затем кротоновое масло). И, как и в случае с существами-убийцами Конан Дойля, они также могут зависеть от множества причин: раздражитель способствует развитию опухолей, но только после применения инициатора. Как же тогда мы можем разработать тест на вещество, если оно действует только согласованно и в контексте?

Вскоре после того, как Беренблюм и Шубик опубликовали эту статью, врач по имени Ирвинг Селикофф открыл медицинскую клинику в Патерсоне, штат Нью-Джерси, городе, где проживает преимущественно рабочий класс. Его кабинет был скромным и современным: панели из шпона, изогнутый стол с пластиковой столешницей, несколько стульев. В послевоенные годы заводы начали закрываться, но завод Патерсона Union Asbestos and Rubber Company, производивший асбестовый изоляционный материал, все еще работал. К его практике присоединились члены профсоюза работников асбеста.

Селиков особенно интересовался легочными заболеваниями. К началу пятидесятых он научился лечить туберкулез с помощью антибиотика изониазида (за что он и пара коллег получили премию Ласкера). Вскоре он начал замечать проблемы с легкими, наиболее заметными из которых были отложения кальция в рубцовых воспаленных поражениях, у пациентов, подвергшихся воздействию асбеста. «Эти люди каждый день приходили домой покрытые белесыми волокнами асбеста — на одежде, в волосах, в ведрах с обедом», — сказал Время позже сообщили. «Иногда они приносили домой образцы огнеупорной продукции, которую они сделали, чтобы играть с ними».

Шли годы, дела принимали более зловещий оборот. Селиков, подтвердив исследования, проведенные в Великобритании и Германии, отметил, что рабочие умерли от редкой, смертельной формы рака, которая обычно распространяется через оболочку легких: мезотелиомы. Рентгеновские лучи осветили белую тень рака, распространяющуюся через заднюю и нижнюю часть легкого. Опухоли часто поражали позвоночник и грудную стенку и приводили к мучительной смерти. К началу шестидесятых годов Селиков собрал данные о группе из шестисот тридцати двух человек, проработавших на изоляционном заводе, некоторые в течение многих лет. Среди этих мужчин Селиков зарегистрировал сорок пять случаев рака легких и мезотелиомы — в семь раз больше ожидаемого числа. Заболеваемость раком желудка, толстой и прямой кишки оказалась в три раза выше, чем ожидалось.

«Насколько я понимаю, после того, как эти леса упадут, с городом будет покончено».

Мультфильм Роберта Лейтона

Однако даже несмотря на то, что асбест был признан основным профессиональным канцерогеном, ученые изо всех сил пытались понять, как он может вызывать рак. Исследование остается безрезультатным. В исследовании, опубликованном в 1977 году, исследователи подвергали различные штаммы бактерий воздействию асбестовых волокон и не обнаружили, что волокна вызывают мутации. Токсикологи настаивали. В одном исследовании исследователи добавили к асбесту несколько других химических веществ и, наконец, обнаружили бактериальные мутанты. В другом исследовании в клетках животных были обнаружены хромосомные аномалии, вызванные асбестом. Еще одно исследование показало, что у мышей, которым вводили асбест, развивался рак, но с латентным периодом, который казался необъяснимо долгим, учитывая эффективность этого материала как канцерогена для человека. А исследование группы турецких сельских жителей, подвергшихся воздействию одного типа асбеста, пришло к противоположному выводу: чувствительные тесты не выявили увеличения повреждения ДНК. Было очевидно, что воздействие асбеста повышает риск развития рака; не было очевидно, как. Как и кротоновое масло, асбест действует как активатор. Сначала создайте мутацию, а затем добавьте раздражитель, и клетка начнет превращаться в опухоль.