Будут ли приманки рецепторов предотвращать и лечить инфекцию SARS-CoV-2?

Новый механизм приманки ACE2 эффективно нейтрализует различные варианты Covid-19, включая штаммы Omicron. Благодаря непрерывной эволюции вируса SARS-CoV-2 в течение последних трех лет патоген стал более эффективно заражать наши клетки и уклоняться от нашей иммунной защиты. Одним из важнейших аспектов этой эффективности является сродство к рецептору ACE2, что является основным критерием отбора в эволюции вирусов.

Приманка ACE2 имитирует ACE2 клетки-хозяина, аналогичным образом задействуя вирус и подавляя проникновение вируса в настоящую клетку. Использование рецепторов в качестве приманки не является новой концепцией. В связи с SARS-CoV-2 в последние десятилетия ложные цели ACE2 были протестированы против близкородственных вирусов, SARS-1 и ВИЧ. Приманка не сработала против этих вирусов по множеству причин. Для SARS-1 стратегия показала некоторые признаки ослабления симптомов в моделях на мышах, но вспышка прекратилась до того, как можно было продолжить дальнейшие испытания на животных и людях. Для ВИЧ достаточная эффективность так и не была установлена.

В конце 2019 года та же исследовательская группа во главе с доктором Джозефом Пеннингером, стоявшая за экспериментами с SARS-1, провела аналогичные тесты против SARS-CoV-2, хотя эта стратегия, похоже, мало повлияла на снижение тяжести Covid-19. Совсем недавно этот механизм был описан в исследовании Нажимать и другие. в Бостоне, на этот раз с более многообещающими результатами. Здесь мы обсуждаем их результаты и то, как этот новый механизм может повлиять на дальнейшее лечение Covid-19.

Приманки ACE2 эффективно нейтрализуют устойчивые к антителам варианты SARS-CoV-2, включая Omicron

Идея приманок ACE2 аналогична идее лечения моноклональными антителами. Вводимые антитела фиксируются на циркулирующем в организме пациента вирусе, как правило, в рецептор-связывающем домене, предотвращая дальнейшее заражение вирусом клеток-хозяев.

В то время как антитело может продолжать нейтрализовать себя или помечать иммунную защиту хозяина, приманки ACE2 сосредоточены на первой половине процесса. Рецепторы-приманки ACE2 представляют собой рекомбинантные растворимые формы белка ACE2, которые могут связывать вирус и ингибировать дальнейшее заражение. Все версии SARS-CoV-2 связывают ACE2, независимо от мутации, что позволяет предположить, что приманки ACE2 могут иметь широкий профиль активности по сравнению с ранее неэффективными моноклональными антителами.

Приманка ACE2 хорошо зарекомендовала себя против SARS-CoV-2 и его вариантов. Хотя эффективность против штамма Ухань была несколько хуже, чем при лечении несколькими моноклональными антителами, приманка ACE2 превзошла все методы лечения моноклональными антителами против подлинного вируса Омикрон.

Рациональный дизайн слияний ACE2-Fc для определения оптимальных параметров дизайна

Следующий вопрос исследователя заключался в том, как конструкция приманки ACE2 повлияла на связывание спайкового белка. Приманка ACE2 может содержать три из четырех отдельных доменов. Все приманки ACE2 содержат константный домен Fc. Это стебель белка ACE2, необходимый для структурной целостности и часто задействующий иммунные эффекторные функции. Все приманки ACE2 также содержат мембранный дистальный пептидазный домен (PD), который расщепляет и инактивирует ангиотензин-II, общую эффекторную молекулу.

Два других домена представляют собой проксимальный к мембране коллекторриноподобный домен (CLD), который опосредует гомодимеризацию ACE2, и линкерный домен, когда CLD отсутствует. Торкья и другие. разработали четыре конструкции для своих ложных целей ACE2.

PD содержит сайт связывания ACE2 для домена, связывающего вирусный рецептор, что ставит под сомнение эффективность связывания, учитывая структуру ловушки ACE2.

Структура приманки ACE2 влияет на ее очевидную аффинность связывания с тримером S-белка.

Исследователи сравнили очевидную аффинность связывания для приманок ACE2, чтобы проверить структурные проблемы. Структурой с наивысшей аффинностью к тримеру белка S был PD-Fc, который представляет собой структуру, полностью лишенную CLD, хотя структура, связанная с CLD, имела самую высокую связь с доменом, связывающим рецептор вируса.

В отношении псевдовируса SARS-CoV-2 структура PD-CLD-Fc превзошла все другие структуры в снижении относительного процента инфицирования до нуля. Фактически, структура PD-Fc, обладающая наивысшей аффинностью, достигла нулевого процента относительного инфицирования последней среди четырех, что позволяет предположить, что в связывании и нейтрализации вируса участвует больше факторов, чем просто аффинность.

Включение CLD ACE2 необходимо для активности против SARS-CoV-2 у хомяков.

Затем исследователи сравнили противовирусную активность различных структур-приманок ACE2 на моделях живых животных, а именно сирийских хомяков. Мало того, что приманка ACE2, которая включала CLD, боролась с тяжестью заболевания у хомяков в виде значительной потери веса, но структура, включающая CLD, снижала титры носовых вирусов в 100 раз, тогда как остальные не фиксировали статистически значимый результат.

Включение CLD также улучшает очевидное сродство к S-белку, улучшает время полужизни в сыворотке и усиливает вирусную нейтрализацию.

Обсуждение

Хотя эти результаты многообещающие, мы должны уравновесить наши ожидания от приманки ACE2 более ранними исследованиями конца 2019 года. Непонятно, почему механизм работал сейчас, а не тогда. Возможно, приманка эффективна на моделях мышей и хомяков, но не на людях. Прежде чем объявить это новейшим эффективным средством от Covid-19, необходимо провести дополнительное обследование. Нам необходимо знать его эффективность у пациентов-людей и его эффективность против последних вариантов SARS-CoV-2, таких как XBB.1.5.

Вирусологическая проблема, которую я поднимаю, связана со стехиометрией. Может ли лечебная доза приманок ACE2 доставить достаточное количество ACE2, чтобы покрыть все тримеры спайков на достаточном количестве вирусных частиц, чтобы изменить ситуацию? Еще одна проблема заключается в том, что вирус будет развиваться, чтобы найти способ обойти его. ВИЧ, вероятно, сделал что-то подобное, и мы все знаем, с какой скоростью мутирует SARS-CoV-2, чтобы избежать нейтрализации. Все это говорит о том, что подобные стратегии не работали в прошлом с аналогичными вирусами, и впереди еще много препятствий. Мы можем надеяться, что это лечение преодолеет эти препятствия, но я бы не советовал задерживать дыхание.