Долгое время клиницисты лечили сердечно-сосудистые заболевания, сосредотачиваясь на диабете и контроле артериального давления, снижая уровень холестерина с помощью таких лекарств, как аспирин и статины.
Несмотря на эти меры, болезни сердца остаются причиной смерти номер один в Соединенных Штатах, и у многих пациентов случаются сердечные приступы даже после того, как их факторы риска находятся под контролем, говорит Салим Хайек, доктор медицинских наук, врач-ученый и медицинский директор Мичиганского университета здравоохранения. Сердечно-сосудистые клиники Франкеля.
Но исследование, проведенное Мичиганской медициной, обнаружило белок, вырабатываемый иммунной системой, который вызывает атеросклероз — затвердевание артерий, от которого страдают более миллиарда человек во всем мире, — что обещает новые методы лечения.
«Нацеливание на иммунный компонент, играющий ключевую роль в развитии атеросклероза, является Святым Граалем для лечения сердечных заболеваний», — сказал Хайек, старший автор исследования. «Это первый случай, когда идентифицирован компонент иммунной системы, отвечающий всем требования для того, чтобы быть многообещающей целью лечения атеросклероза».
Этот белок, называемый растворимым рецептором активатора урокиназы плазминогена, или suPAR, вырабатывается костным мозгом. Он действует как регулятор, по сути термостат активности иммунной системы, или «иммуностат».
Прошлые исследования показали, что suPAR является маркером сердечно-сосудистых заболеваний. Но это исследование, опубликованное в Журнале клинических исследованийявляется первым свидетельством того, что белок действительно вызывает атеросклероз при высоких уровнях.
Трехсторонние выводы
Во-первых, исследовательская группа проанализировала многоэтническое исследование атеросклероза, в котором приняли участие более 5000 человек без известных сердечно-сосудистых заболеваний, и обнаружила, что те, у кого был более высокий уровень suPAR, были гораздо более склонны к развитию атеросклероза и сердечно-сосудистым событиям, независимо от их основного риска. факторы.
Затем исследователи провели генетическое исследование 24 000 человек, чтобы выяснить, влияют ли определенные генетические вариации на уровень suPAR в крови. Они обнаружили специфический вариант гена PLAUR, который кодирует suPAR, и люди с этим генетическим вариантом, как правило, имели более высокие уровни suPAR. Что наиболее важно, этот генетический вариант был связан с атеросклерозом в менделевском рандомизированном анализе 500 000 участников в британском биобанке, который был воспроизведен в двух других больших наборах данных.
«Мы также обнаружили, что участники, у которых отсутствует копия гена PLAUR, имеют более низкий риск сердечных заболеваний», — сказал первый автор и генетик Джордж Хинди, доктор медицины, доктор философии из Центра генетики Regeneron. «В целом, генетические данные действительно убедительны в том, что высокий уровень suPAR является причиной атеросклероза».
Наконец, на моделях мышей с высоким уровнем suPAR исследователи наблюдали резкое увеличение атеросклеротических бляшек в аорте мышей по сравнению с мышами с нормальным уровнем suPAR.
«Даже до развития атеросклероза аорта мышей с высоким уровнем suPAR содержала больше воспалительных лейкоцитов, а иммунные клетки, циркулирующие в крови, находились в активированном состоянии или в «режиме атаки», — сказал Дэниел Тиррелл, доктор философии. , соавтор и научный сотрудник сердечно-сосудистого центра UM Health Frankel. «Высокие уровни suPAR, по-видимому, активируют иммунные клетки и заставляют их чрезмерно реагировать на среду с высоким содержанием холестерина, заставляя эти клетки проникать в стенки кровеносных сосудов и ускорять развитие атеросклероза».
Хайек говорит, что уникальность этого исследования заключается в том, что оно выявляет высококачественные клинические, генетические и экспериментальные данные, указывающие на suPAR как на причину атеросклеротического заболевания.
«Теперь мы изучаем разработку методов безопасного снижения уровня suPAR в качестве стратегии профилактики и лечения сердечных заболеваний, тем более что традиционные методы лечения атеросклероза не влияют на suPAR», — сказал он.
suPAR связывает почечные и сердечно-сосудистые заболевания
Исследование согласуется с выводами о том, что suPAR, как известно, является патогенным фактором, вызывающим заболевание почек, которым страдает каждый седьмой американец. Люди часто сталкиваются с двумя состояниями вместе: две трети людей с заболеваниями почек страдают сердечно-сосудистыми заболеваниями, а более 40% пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями имеют признаки заболевания почек.
«В этой статье suPAR рассматривается как связующее звено между заболеванием почек и сердечно-сосудистыми заболеваниями; это общий фактор, вызывающий оба заболевания из-за неадекватной, постоянной активации иммунной системы», — сказал соавтор Йохен Райзер, доктор медицинских наук, заведующий кафедрой Медицина Университета Раша и эксперт по изучению suPAR. «На это указывает менделевский рандомизационный генетический анализ, проведенный исследователями, который показывает, что высокий уровень suPAR также связан с заболеванием почек».
Для обоих состояний suPAR уже давно известен как биомаркер неблагоприятных исходов и прогрессирования заболевания. В исследовании 2020 года команда Хайека обнаружила, что suPAR может усугубить острое повреждение почек и что блокирование suPAR предотвращает его. Недавнее исследование под руководством Хайека показало, что уровни белка высоки у пациентов с сердечной недостаточностью и предсказывают смерть пациентов.
За последние 10 лет исследования роли suPAR в отношении здоровья и болезней быстро продвинулись вперед. Хайек говорит, что suPAR обладает большим потенциалом для успешного лечения сердечно-сосудистых и почечных заболеваний. Его лаборатория уже приступила к разработке методов лечения против suPAR и планированию клинических испытаний.
«Я надеюсь, что мы сможем обеспечить этим лечением наших пациентов в течение следующих трех-пяти лет», — сказал он. «Это изменит правила игры в лечении атеросклероза и заболеваний почек».
Среди дополнительных авторов Алекси Васбиндер, доктор философии, RN, Айсе Бильге Озель, доктор философии, Сара Грэм, доктор философии, Грейс Х. Холтон, Кингсли-Майкл Амади, Грейс К. Эрне, Анника Текмулла, Анис Исмаил. , MD, Кристофер Лауниус, Лили Чжао, доктор философии, Венкатеш Л. Мурти, доктор медицины, доктор философии, Дэвид Дж. Пинкси, доктор медицины, Кристен Уиллер, доктор философии, Дэниел Р. Гольдштейн, доктор медицины, Карл С. Деш, доктор медицины, все из Мичиганского университета. Другие авторы указаны в интернет-издании.
Исследование финансировалось Национальным институтом сердца, легких и крови (NHLBI), Мичиганским институтом клинических и медицинских исследований (MICHR) и Программой научных исследований Gilead Sciences в области сердечно-сосудистых заболеваний.
Хайек и Мичиганский университет имеют патенты на использование уровней suPAR при лечении сердечно-сосудистых заболеваний и использование терапии против suPAR в качестве стратегии профилактики и лечения атеросклероза. Хайек и Райзер являются членами научного консультативного совета Walden Biosciences, компании, разрабатывающей терапевтические средства, нацеленные на suPAR при заболеваниях почек. Хинди, Хаас, Нильсен и Лотта получают зарплату, акции и опционы на акции от Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Юджин-Олсен является соучредителем, акционером и главным научным сотрудником Virogates, а также названным изобретателем патентов, связанных с suPAR.
