Выявлены три гена, связанных с нарушениями нервного развития

За последние пару десятилетий исследователи идентифицировали более 1500 генов в различных сигнальных путях, связанных с нарушениями развития нервной системы. В среднем около трети пациентов с нарушениями нервно-психического развития получают генетический диагноз. Однако мало что известно о том, как эти гены связаны между собой и как их сбой приводит к этим расстройствам.

Предыдущие исследования других расстройств показали, что в этом могут быть виноваты проблемы, связанные со сращиванием генов. Прежде чем превратиться в белки, гены транскрибируются в интроны или цепи РНК, которые не кодируют белки, и экзоны, кодирующие белки. Интроны удаляются в процессе, называемом сплайсингом, который осуществляется белковым комплексом, называемым сплайсосомой. Варианты, влияющие на сплайсосому, редко вызывают нарушения нервного развития. Однако с помощью серии комплексных испытаний исследователи в этом исследовании показали, что неисправности в сплайсосомах ответственны за некоторые нарушения нервного развития.

«Используя множество методов, включая фенотипирование, геномное секвенирование и моделирование на клетках мух и стволовых клетках, мы смогли составить карту генетической архитектуры трех генов, связанных с нарушениями нервного развития, в частности, задержкой развития, умственной отсталостью и аутизмом», — сказал Донг Ли, доктор философии. Д., научный сотрудник Центра прикладной геномики и отдела генетики человека CHOP и ведущий автор исследования. «Объединение генетики мухи и человека помогло нам понять механизмы того, как варианты этих генов влияют на механизм сплайсосомы и вызывают эти нарушения».

В этом исследовании исследователи использовали геномные и клинические данные неродственных пациентов с нарушениями развития нервной системы. В группе у 46 пациентов были миссенс-варианты гена. U2AF2 и шесть пациентов имели варианты гена ПРПФ19. В моделях стволовых клеток человека и мух исследователи заметили проблемы с образованием нейритов или выступов на нейронах, которые придают им форму, а также проблемы со сращиванием и социальным дефицитом в моделях мух. Более глубокое профилирование показало, что в третьем гене РБФОКС1имели миссенс-варианты, которые влияли на сплайсинг и потерю правильной функции нейронов. Эти результаты позже были сравнены с результатами пациентов, участвовавших в исследовании, которое подтвердило, что варианты трех генов могут приводить к нарушениям нервного развития.

«Мы использовали плодовых мух для изучения последствий потери функции этих трех генов по одному и обнаружили, что два гена независимо друг от друга приводят к структурным и функциональным аномалиям мозга, что подчеркивает важность этих генов в развитии», — сказал соавтор исследования. Юаньцюань Сун, доктор философии, доцент кафедры патологии и лабораторной медицины CHOP. «Помимо идентификации пациентов с такими вариантами этих генов впервые, наши расширенные усилия по трансляционному моделированию, направленные на определение основных функций этих вариантов, дополнительно прояснили их клиническую значимость».

«Это исследование не только идентифицирует три причинных гена, связанных с нарушениями развития нервной системы, но и помогает нам понять, насколько важен сплайсинг пре-мРНК для развития центральной нервной системы», — сказал старший автор исследования Хакон Хаконарсон, доктор медицинских наук. , директор Центра прикладной геномики CHOP.