COVID-19 и участие сообщества могли со временем изменить популяцию пациентов
Одним из основных исследовательских вопросов исследования CARAMAL был вопрос «Может ли введение предварительного направления ОК РАН [quality-assured rectal artesunate] уменьшить коэффициент смертности от тяжелых случаев малярии с течением времени в реальных рабочих условиях в трех различных условиях?» (см. сайт Clinicaltrials.gov: NCT03568344). Говоря проще, исследование CARAMAL было направлено на оценку эффективность УЗВ (т.е. воздействие УЗВ на уровне населения) в отличие от эффективность РАС (индивидуальный эффект при правильном введении). В то время как индивидуально рандомизированные испытания обычно оценивают эффективность, кластерные рандомизированные испытания или рандомизированные испытания со ступенчатым клином (и, теоретически, хорошо спланированные обсервационные исследования) могут дать оценки эффективности. Эффективность включает в себя то, как медицинские работники используют и назначают лечение, а также то, что происходит с пациентами после получения лечения (в данном случае, направляют ли их быстро в более крупное медицинское учреждение, назначают ли им артесунат парентерально и когда, и соблюдаются ли эти правила). полный курс комбинированной терапии на основе артемизинина).
С этой целью в исследовании CARAMAL сравнивалась смертность детей, обратившихся в поликлиники первичной медико-санитарной помощи или к сельским медико-санитарным работникам до и после внедрения УЗВ. Наиболее заметным результатом стало 4-кратное увеличение смертности после внедрения УЗВ в Нигерии (16,1% по сравнению с 4,2% в среднем). (р<0,001)). В двух других странах не наблюдалось статистически значимых различий в смертности после и до развертывания. Интерпретация увеличения смертности после развертывания УЗВ как вызванный самой УЗВ весьма проблематична, поскольку эта интерпретация предполагает, что все остальные ключевые детерминанты смертности остались прежними. Период перед развертыванием в Нигерии охватывал только вторую половину сезона дождей в 2018 г. (пиковое пополнение приходилось на последние 2 месяца сезона дождей, сентябрь и октябрь, рис. S5 воспроизведен на рис. 1). Более двух третей зачисления в этот период было сделано работниками общественного здравоохранения. Тенденции смертности в сезон дождей 2019 г. (после развертывания) кажутся очень похожими, хотя более половины пациентов в последний период были набраны в центрах первичной медико-санитарной помощи, а не местными медицинскими работниками, как на этапе до развертывания. Наибольший рост смертности произошел до сезон дождей 2020 г. (с февраля по май 2020 г.), во время которого поведение в отношении обращения за медицинской помощью могло существенно измениться в результате пандемии COVID-19. Мы не знаем, в какой степени COVID-19 нарушил работу медицинских служб и обращение за медицинской помощью в исследуемых районах, но вполне вероятно, что нарушение было существенным. Поскольку на рис. S5 показано скользящее среднее значение смертности за 3 месяца, мы не можем вывести из графика точное время роста смертности и то, как это связано с поведенческими изменениями, связанными с пандемией COVID-19, но похоже, что большинство этих избыточных смертей не от малярии. Авторы сообщают об анализе чувствительности, за исключением данных последующего наблюдения после COVID-19, но это было сделано только для анализа использования УЗВ по сравнению с отсутствием использования УЗВ, а не для анализа до и после развертывания (см. следующий раздел). ). Таким образом, следующее утверждение в Обсуждении кажется необоснованным: «Хотя меры по борьбе с пандемией COVID-19 могли повлиять на обращение за лечением или оказание помощи, ограничение анализа последствий для здоровья периодом до COVID-19 не изменило наблюдаемый эффект РАН».
Тенденции смертности с течением времени, как показано на рис. S5 Hetzel et al. [9]. CHW, работник общественного здравоохранения; ПМСП, центр первичной медико-санитарной помощи; CFR, коэффициент летальности; РАС, ректальные суппозитории артесуната
Утверждение о том, что рост смертности в Нигерии причинно связанных с развертыванием RAS, зависит от предположения, что все другие основные детерминанты обращения за медицинской помощью и исхода были признаны равными: т. е. группа набранных пациентов и установление до развертывания RAS были сопоставимы с группой пациентов. приняты на работу после выпуска. Эпидемия COVID-19 и ее катастрофическое воздействие на здравоохранение в странах с низким и средним уровнем дохода во всем мире делают это предположение маловероятным.
Другая причина, по которой популяции до и после развертывания были разными, заключается в том, что само исследование CARAMAL было явно направлено на изменение поведения при обращении за медицинской помощью. Как указано в отчете об окончании гранта: «Проект CARAMAL тесно сотрудничал с министерствами здравоохранения для разработки стратегий с учетом конкретных условий с целью улучшения обращения за медицинской помощью среди членов сообщества, продвижения использования УЗВ среди ОРЗ. [community health workers] и поощрять завершение лечения среди лиц, осуществляющих уход». [11]. Количественно оценить влияние этих стратегий вовлечения на поведение при обращении за медицинской помощью чрезвычайно сложно, но этот аспект исследования, вероятно, мог иметь важные последствия в деревнях, где проводился CARAMAL. Мог ли родитель очень больного ребенка после внедрения УЗВ решить проконсультироваться с работником здравоохранения, потому что знал, что потенциально спасающее жизнь лечение стало доступным? До развертывания этот ребенок мог никогда не обращаться в учреждение первичной медико-санитарной помощи, а вместо этого был доставлен непосредственно в более крупную больницу и умер в пути, или вообще не был направлен к врачу и умер дома без учета? Мы не можем знать или охарактеризовать точные предубеждения, имеющие место здесь, но не кажется оправданным утверждать, что периоды до и после развертывания были сопоставимы.
Давали ли РАС более больным детям (смешение показаний)?
Второй важный вывод, о котором сообщается в аннотации, заключается в том, что «в ДРК и Нигерии дети, получавшие RAS, с большей вероятностью умирали, чем дети, не получавшие RAS (aOR = 3,06, 95% ДИ 1,35–6,92 и aOR = 2,16, 95% ДИ 1,11–1,11). 4.21 соответственно)». Эти скорректированные отношения шансов очень велики. В Нигерии смертность составила 19,7% у пациентов, получавших РАС, по сравнению с 7,7% у пациентов, не получавших РАС. Большинство этих избыточных смертей в группе RAS произошло в течение 48 часов после регистрации (9% против 4%). Удвоение смертности в течение 48 часов после введения высокоэффективного противомалярийного препарата просто несовместимо с нашим нынешним пониманием патологических процессов при тяжелой малярии falciparum. [12] и фармакокинетические и фармакодинамические свойства РАС. Трудно понять, как введение лекарства, снижающего смертность от невылеченной тяжелой малярии более чем на 90%, может привести к удвоению смертности в течение 48 часов (т. е. одного жизненного цикла бесполого паразита)? Этот удивительный результат, естественно, вызывает вопросы о качестве информации. Самое простое объяснение этой очень большой разницы в смертности состоит в том, что медицинские работники отдавали предпочтение назначению УЗВ наиболее больным детям (вмешиваясь по показаниям). Это особенно правдоподобно в Нигерии, где были проблемы с распространением, и только половина зарегистрированных пациентов получила RAS после развертывания. Невозможно количественно оценить степень этой смешанной систематической ошибки, используя данные, собранные в ходе исследования (например, путем вычисления показателей предрасположенности): единственным критерием тяжести при включении было наличие судорог. Нельзя ожидать, что эта бинарная переменная объяснит все различия в тяжести между двумя группами. Избирательное введение РАС наиболее больным детям (с любой инфекцией) кажется самым простым объяснением этой очень большой разницы в смертности среди пациентов, получавших РАС.
Было ли введение РАС надежно зафиксировано медицинскими работниками?
Мы обеспокоены точностью индивидуальных данных пациентов о введении РАС. По-видимому, существовало два источника информации о назначении УЗВ: отзыв опекунов, задокументированный более чем через 1 месяц после смерти ребенка, и документация медицинского работника, зарегистрировавшего пациента. Трагедия ребенка, умершего после того, как у него диагностировали тяжелую форму малярии, но не направили в больницу для окончательного лечения, должна была негативно сказаться как на семьях, так и на медицинских работниках. Авторы (и ВОЗ) предположили, что введение РАС могло фатально успокоить опекунов, которые тогда с меньшей вероятностью отвезли бы ребенка в больницу. [7]. Но можем ли мы быть уверены, что у умерших детей записи о назначении РАН были точными? Неспособность дать потенциально спасительное лекарство ребенку, который вскоре умер, очень плохо отразилась бы на медицинском работнике. Неясно, как были устранены расхождения между двумя источниками информации и могли ли возникнуть какие-либо предубеждения.
Почему причинно-следственный вывод был невозможен с самого начала
Эпидемиологические исследования, анализирующие взаимосвязь между конкретным представляющим интерес воздействием (например, введением РАС) и последствиями для здоровья (например, смертью), могут только надеяться на предоставление надежных причинно-следственных оценок, когда (i) механизмы, определяющие воздействие, понятны и надежно зарегистрированы (назначение лечения механизмы) и (ii) когда известно, что сравниваемые группы во многом схожи по своим характеристикам. И то, и другое обеспечивается «магией рандомизации». [13]. Такого же не было и в последовательном обсервационном исследовании CARAMAL. CARAMAL был разработан таким образом, чтобы данные отражали «реальные наблюдения» с минимальным сбором данных и наблюдением. Таким образом, данные CARAMAL ценны для понимания сильных и слабых сторон систем здравоохранения в этих трех странах. Но идея о том, что эти «данные из реального мира» могут предоставить информацию об эффективности УЗВ, на самом деле является мифом. [13]. С точки зрения последующего наблюдения авторы усиливают это недоразумение: «контролируемые испытания предоставляют гораздо менее информативные доказательства реальной эффективности, чем обсервационные исследования». [7]. Это в корне неверно.
Хорошо известно, что обсервационные исследования, даже крупные и хорошо проведенные, могут давать вводящие в заблуждение результаты, противоположные результатам крупных и окончательных рандомизированных контролируемых исследований. [13]. Из имеющихся данных мы не можем знать, почему одни дети получили РАС, а другие нет. Из имеющихся данных мы не можем знать, как менялась популяция зарегистрированных пациентов с течением времени. Поэтому мы не можем делать заявления о причинный влияние введения УЗВ на смертность после развертывания УЗВ на основе этих данных.
Авторы признают некоторые из этих проблем в параграфе ограничений Обсуждения: «Повышенный CFR [case-fatality ratio] связанных с развертыванием и использованием УЗВ, наблюдаемых в ДРК и Нигерии, вероятно, является результатом сложных взаимосвязей между тяжестью заболевания, обращением за лечением и уходом, предоставляемым в контексте слабых систем здравоохранения, а не прямым результатом лечения УЗВ, которое было Ранее было показано, что они безопасны и эффективны. Вековые тенденции в заболеваемости и тяжести заболевания, возможно, сыграли искажающую роль в ДРК, где в период после РАН было зарегистрировано большее количество тяжелых случаев». Это сложное заявление об ограничении ответственности не может быть согласовано с категорическим абстрактным выводом: «РАС до направления не оказала положительного влияния на выживаемость детей». Это четкое изложение причины и следствия. Причинно-следственная формулировка, используемая в аннотации, которая лежит в основе моратория ВОЗ, не оправдана.
