Одной из наиболее важных клеток в организме являются макрофаги. Эта иммунная клетка, которую по-гречески называют «большим едоком», поедает и расщепляет опасные вещества, такие как пыль, мусор, бактерии и раковые клетки. Макрофаги играют особенно важную роль в легких, где они борются с бактериальными инфекциями и удаляют излишки поверхностно-активных веществ — богатого липидами и белками покрытия, которое необходимо для здоровья легких, но может накапливать липкие вещества, если его не остановить.
Исследование показало, что у детей отсутствует половина альвеолярных макрофагов, которые расположены в воздушных мешочках легких. (Shutterstock)
Исследователи из Университета Рокфеллера и других учреждений обнаружили наследственное заболевание, вызывающее ранее неизвестное дефектное функционирование клеток.
Познакомьтесь с богатой историей Дели, совершив серию прогулок по историческому наследию вместе с HT! Примите участие сейчас
Заметив неожиданную связь между определенной группой больных детей, исследователи смогли совершить прорыв. Эти девять молодых людей всю жизнь боролись с такими опасными для жизни заболеваниями, как прогрессирующий поликистоз легких, легочный альвеолярный протеиноз (ЛАП) и повторяющиеся вирусные и бактериальные инфекции, из-за которых их легкие часто были пронизаны кистами и заставляли их задыхаться.
Но, как показали геномные данные, у детей была еще одна общая характеристика: отсутствие химического рецептора, который, как предполагается, запускает в действие альвеолярные макрофаги. Впервые недостающий рецептор, называемый CCR2, связан с заболеванием. Исследователи, в том числе Жан-Лоран Казанова из Рокфеллера и Анна-Лена Нихус из Institut Imagine, недавно опубликовали свои результаты в Cell.
Исследование также показало, что у детей отсутствует половина альвеолярных макрофагов, которые расположены в воздушных мешках легких.
«Было удивительно обнаружить, что CCR2 настолько важен для правильного функционирования альвеолярных макрофагов», — сказал Казанова. «Когда дело доходит до защиты легких и очистки, люди, не имеющие этого, терпят двойные потери».
Более формально известный как хемокиновый рецептор 2 мотива CC, CCR2 расположен на поверхности альвеолярных макрофагов, своего рода моноцитов (или лейкоцитов). Он реагирует на присутствие химического лиганда или связывающей молекулы, известного как CCL-2, который также экспрессируется моноцитами.
Рецептор и лиганд работают вместе, призывая макрофаги к месту инфекции и поддерживая соответствующий уровень поверхностно-активного вещества; слишком малое количество может привести к коллапсу легочной ткани, а слишком большое – к сужению дыхательных путей.
Именно среди этих иммунных клеток первый автор Нихус из лаборатории Казановы в Институте Imagine в Париже искал доказательства генетических недостатков, которые могли бы изменить их поведение. Просматривая в базе данных геномные данные 15 000 пациентов, она нашла двух алжирских сестер, которым тогда было 13 и 10 лет, у которых был диагностирован тяжелый ПАП, синдром, при котором накапливается сурфактант и газообмен происходит в альвеолах. затруднено.
Около 90 процентов случаев ПАП вызваны антителами, которые повреждают белок, стимулирующий рост лейкоцитов, борющихся с инфекцией. Однако у девочек не было аутоантител к PAP. Вместо этого у них не было CCR2 — недавно выявленной генетической мутации. Возможно, его отсутствие связано с их легочными заболеваниями, подумал Нихус. «Это выглядело интересно и многообещающе», вспоминает она.
Вскоре она нашла еще семь детей в группе, у которых была такая же мутация CCR2 и серьезные заболевания легких: еще две пары братьев и сестер и одна тройка братьев и сестер. Они были из США и Ирана.
Чтобы изучить влияние этого варианта на детей, исследователи проанализировали истории болезни детей, образцы легочной ткани и генетические данные.
Было сделано несколько ключевых выводов. «Сначала мы обнаружили, что у этих пациентов количество легочных альвеолярных макрофагов вдвое меньше нормального, что объясняет различные типы поражений легочных тканей», — говорит Казанова. Имея всего лишь половину экипажа, сокращенный очистительный блок не мог справиться со своей рабочей нагрузкой, что привело к повреждению тканей.
В остальном макрофаги были нормальными, как и другие иммунные клетки детей. Без передачи сигналов CCR2 моноциты понятия не имеют, где они нужны. В ходе исследования анализ моноцитов из легких 10-летней девочки с дефицитом CCR2 в режиме реального времени показал, что клетки бесцельно слоняются, не зная, куда идти. (См. рисунок вверху.) Напротив, живая визуализация моноцитов здорового пациента из контрольной группы показывает, что они мигрируют в одном направлении, что вызвано совместной работой CCR2 и CCL-2.
Эта беснаправленность также делает людей с дефицитом CCR2 более восприимчивыми к микобактериальным инфекциям, поскольку макрофаги не могут найти путь к скоплениям тканей, где обитают микобактерии, и таким образом переварить захватчиков.
Это имело тяжелые последствия для троих детей, участвовавших в исследовании, у которых развились бактериальные инфекции после вакцинации живым аттенуированным субштаммом Mycobacterium bovis, возбудителя туберкулеза. Их иммунная система не смогла собрать легион макрофагов в месте вакцинации на плече, что вызвало разрушение тканей или твердые узлы, которые пришлось удалить хирургическим путем, или инфекции лимфатических узлов. (Всех детей эффективно лечили антибиотиками.)
Дети унаследовали дефицит от своих родителей, и тем не менее их родители были здоровы. «Каждый из родителей несет одну копию гена болезни, и оба родителя передали пораженную копию своим детям», — сказал Нихус. «На родителей это не влияет, потому что у каждого из них есть только одна копия, а у детей — две».
Несколько детей появились в результате кровнородственных браков, в которых родители являются родственниками. Потомство таких пар имеет более высокий риск унаследовать мутацию, которая приводит к исчезновению CCR2.
2024-02-12 07:09:32
1707722125
#Генетический #сбой #вызывает #редкое #заболевание #легких #Исследование #обнаружило #дефектные #клетки #Здоровье