Сотрудничество исследователей из Медицинской школы Гроссмана Нью-Йоркского университета и компании Rocket Pharmaceuticals позволило получить доклинические доказательства того, что заместительная генная терапия успешно останавливает прогрессирование потенциально смертельного заболевания сердца.
Исследование, проведенное соавторами Шанталь Дж. М. ван Опберген и Битой Нараянан, предполагает, что генная терапия на основе AAV может помочь людям с аритмогенной кардиомиопатией правого желудочка (ARVC). Лица с этим прогрессирующим заболеванием сердца, которое обычно проявляется в возрасте от 20 до 40 лет, подвергаются высокому риску развития потенциально смертельных аритмий. Это исследование прокладывает путь к будущему использованию генной терапии на конкретной группе пациентов, которым этот подход может принести пользу.
Исследовательская статья «AAV-опосредованная доставка плакофилина-2а останавливает прогрессирование аритмогенной правожелудочковой кардиомиопатии в мышиных сердцах: доклинические данные в поддержку генной терапии у людей» была опубликована в журнале Circulation: Genomic and Precision Medicine.
AAV-опосредованная доставка PKP2
Ван Опберген, Нарайанан и коллеги использовали экспериментальный подход для восстановления функции плакофилина-2 (PKP2), гена, обнаруженного преимущественно в мышечной стенке сердца и отвечающего за десмосомы, которые необходимы для клеточной адгезии. Патогенные варианты гена PKP2 являются основной причиной ген-позитивного ARVC у людей.
АРВК классифицируется как аритмогенная кардиомиопатия (АКМ), а патогенные варианты ПКП2 составляют 20–45% всех случаев АКМ, с распространенностью, по оценкам, от 1:1000 до 1:5000 в Европе и Северной Америке. Хотя традиционные методы лечения сердечной недостаточности могут использоваться для лечения ОРВИ, они часто не могут остановить прогрессирование заболевания, и сердце прогрессирует до терминальной стадии недостаточности, оставляя трансплантацию сердца единственным способом избежать смерти.
Настоящее исследование было направлено на то, чтобы определить, может ли AAV-опосредованная доставка PKP2a в мышиной модели заболевания остановить прогрессирование бремени аритмии и компонентов кардиомиопатии заболевания, одновременно значительно увеличивая выживаемость. В исследовании оценивалась безопасность и эффективность доставки человеческого гена PKP2 мышам с ACM, вызванным потерей экспрессии нативного гена PKP2.
Эти доклинические исследования, подтверждающие принцип работы, продемонстрировали, что однократная внутривенная инъекция AAVrh.74-PKP2a, доставляющая ген PKP2, вызывает выработку PKP2 и ее правильную локализацию в кардиомиоцитах взрослых, останавливает прогрессирование заболевания и резко увеличивает выживаемость со 100% летальности до 100%. выживаемость в обработанной популяции.
Эти результаты показывают, что генная терапия PKP2 может значительно улучшить клинические результаты на модели ARVC на животных, открывая путь для осторожных исследований полезности генной терапии на основе PKP2 для пациентов-людей, страдающих ARVC, вызванной дефицитом PKP2. Хотя в экспериментальной модели лечение хорошо переносилось и было эффективным, необходимы дополнительные данные обширных доклинических исследований безопасности для обеспечения безопасного и успешного применения при лечении нуждающихся пациентов.
2024-01-31 01:07:12
1706665021
#Генозаместительная #терапия #останавливает #фатальные #аритмогенные #состояния #мышей