Датчики, созданные искусственным интеллектом, открывают новые пути раннего выявления рака | Новости Массачусетского технологического института

Обнаружение рака на самых ранних стадиях может значительно снизить смертность от рака, поскольку рак обычно легче лечить, если его обнаружить на ранней стадии. Чтобы достичь этой цели, исследователи Массачусетского технологического института и Microsoft используют искусственный интеллект для разработки молекулярных датчиков для раннего обнаружения.

Исследователи разработали модель искусственного интеллекта для создания пептидов (коротких белков), на которые воздействуют ферменты, называемые протеазами, которые сверхактивны в раковых клетках. Наночастицы, покрытые этими пептидами, могут действовать как сенсоры, которые подают сигнал, если где-либо в организме присутствуют протеазы, связанные с раком.

В зависимости от того, какие протеазы будут обнаружены, врачи смогут диагностировать конкретный тип рака. Эти сигналы можно обнаружить с помощью простого анализа мочи, который можно провести даже дома.

«Мы сосредоточены на сверхчувствительном обнаружении таких заболеваний, как ранние стадии рака, когда опухолевая нагрузка невелика, или на ранних стадиях рецидива после операции», — говорит Сангита Бхатия, профессор медицинских наук и технологий Джона и Дороти Уилсон, а также электротехники и информатики в Массачусетском технологическом институте, а также член Института интегративных исследований рака им. Коха Массачусетского технологического института и Института медицинской инженерии и науки (IMES).

Бхатия и Ава Амини ’16, главный научный сотрудник Microsoft Research и бывшая аспирантка лаборатории Бхатиа, являются старшими авторами исследования, которое появляется сегодня в Природные коммуникации. Кармен Мартин-Алонсо, доктор философии ’23, научный сотрудник Amplifyer Bio, и Сара Аламдари, старший научный сотрудник Microsoft Research, являются ведущими авторами статьи.

Усиление сигналов рака

Более десяти лет назад в лаборатории Бхатиа пришла идея использовать активность протеаз в качестве маркер раннего рака. Геном человека кодирует около 600 протеаз — ферментов, способных расщеплять другие белки, включая структурные белки, такие как коллаген. Они часто сверхактивны в раковых клетках, поскольку помогают клеткам покинуть свое первоначальное местонахождение, разрезая белки внеклеточного матрикса, который обычно удерживает клетки на месте.

Идея исследователей заключалась в том, чтобы покрыть наночастицы пептидами, которые могут расщепляться специфической протеазой. Эти частицы затем можно было проглотить или вдыхать. Если бы во время путешествия по организму они столкнулись с какими-либо протеазами, связанными с раком, пептиды на частицах были бы расщеплены.

Эти пептиды будут секретироваться в моче, где их можно будет обнаружить с помощью бумажной полоски, похожей на тест-полоску на беременность. Измерение этих сигналов позволит выявить чрезмерную активность протеаз глубоко внутри организма.

“Мы продвигаем идею, что если вы сможете сделать датчик из этих протеаз и мультиплексировать их, то вы сможете найти признаки того, где эти протеазы были активны при заболеваниях. А поскольку расщепление пептида является ферментативным процессом, оно действительно может усилить сигнал”, – говорит Бхатиа.

Исследователи использовали этот подход для демонстрации диагностических датчиков для легкое, яичники толстая кишка раковые заболевания.

Однако в этих исследованиях ученые использовали метод проб и ошибок для идентификации пептидов, которые будут расщепляться определенными протеазами. В большинстве случаев идентифицированные ими пептиды могли расщепляться более чем одной протеазой, а это означало, что считываемые сигналы нельзя было отнести к конкретному ферменту.

Тем не менее, использование «мультиплексных» массивов множества различных пептидов позволило получить отличительные сенсорные сигнатуры, которые были диагностическими на животных моделях многих различных типов рака, даже если точная идентификация протеаз, ответственных за расщепление, оставалась неизвестной.

В своем новом исследовании ученые вышли за рамки традиционного процесса проб и ошибок, разработав новую систему искусственного интеллекта под названием CleaveNet, предназначенную для разработки пептидных последовательностей, которые могут эффективно и специфично расщепляться целевыми протеазами, представляющими интерес.

Пользователи могут запросить у CleaveNet критерии проектирования, и CleaveNet сгенерирует пептиды-кандидаты, которые, скорее всего, будут соответствовать этим критериям. Таким образом, CleaveNet позволяет пользователям настраивать эффективность и специфичность пептидов, генерируемых моделью, открывая путь к улучшению диагностических возможностей датчиков.

«Если мы знаем, что определенная протеаза действительно является ключом к определенному раку, и мы можем оптимизировать датчик, чтобы он был высокочувствительным и специфичным к этой протеазе, то это даст нам отличный диагностический сигнал», — говорит Амини. «Мы можем использовать возможности вычислений, чтобы попытаться конкретно оптимизировать эти показатели эффективности и избирательности».

Для пептида, содержащего 10 аминокислот, существует около 10 триллионов возможных комбинаций. Использование ИИ для поиска в этом огромном пространстве позволяет прогнозировать, тестировать и идентифицировать полезные последовательности гораздо быстрее, чем люди смогут их найти, а также значительно снижает затраты на эксперименты.

Прогнозирование активности ферментов

Чтобы создать CleaveNet, исследователи разработали модель белкового языка для прогнозирования аминокислотных последовательностей пептидов, аналогично тому, как большие языковые модели могут предсказывать последовательности текста. Для обучения они использовали общедоступные данные примерно о 20 000 пептидов и их взаимодействии с различными протеазами из семейства, известного как матриксные металлопротеиназы (ММП).

Используя эти данные, исследователи обучили одну модель генерировать пептидные последовательности, которые, по прогнозам, будут расщепляться протеазами. Эти последовательности затем можно было бы использовать в другой модели, которая предсказывала бы, насколько эффективно каждый пептид будет расщепляться любой интересующей протеазой.

Чтобы продемонстрировать этот подход, исследователи сосредоточились на протеазе под названием MMP13, которую раковые клетки используют, чтобы прорезать коллаген и помочь им метастазировать из исходного места. Использование CleaveNet с MMP13 в качестве мишени позволило моделям разработать пептиды, которые можно было бы расщеплять с помощью MMP13 со значительной селективностью и эффективностью. Этот профиль расщепления особенно полезен для диагностических и терапевтических применений.

«Когда мы настроили модель для генерации последовательностей, которые были бы эффективными и селективными для MMP13, она фактически привела к появлению пептидов, которые никогда не наблюдались при обучении, и тем не менее эти новые последовательности оказались одновременно эффективными и селективными», — говорит Мартин-Алонсо. «Было очень интересно это видеть».

По словам исследователей, такая селективность может помочь уменьшить количество различных пептидов, необходимых для диагностики данного типа рака, выявить новые биомаркеры и дать представление о конкретных биологических путях для изучения и терапевтического тестирования.

Лаборатория Бхатиа в настоящее время является частью проекта, финансируемого ARPA-H, по созданию репортеров для домашнего диагностического набора, который потенциально мог бы обнаруживать и различать 30 различных типов рака на ранних стадиях заболевания на основе измерений активности протеазы. Эти сенсоры могут включать обнаружение не только MMP-опосредованного расщепления, но и других ферментов, таких как сериновые протеазы и цистеиновые протеазы.

Пептиды, разработанные с использованием CleaveNet, также могут быть включены в методы лечения рака, такие как лечение антителами. Использование конкретного пептида для присоединения терапевтического средства, такого как цитокин или низкомолекулярное лекарственное средство, к нацеливающему антителу может позволить лекарству высвобождаться только тогда, когда пептиды подвергаются воздействию протеаз в среде опухоли, повышая эффективность и уменьшая побочные эффекты.

Помимо прямого применения в диагностике и терапии, объединение усилий ARPA-H с этой структурой моделирования может позволить создать комплексный «атлас активности протеаз», охватывающий несколько классов протеаз и раковых заболеваний. Такой ресурс может еще больше ускорить исследования в области раннего выявления рака, биологии протеаз и моделей искусственного интеллекта для дизайна пептидов.

Исследование финансировалось Фондом La Caixa, Центром Людвига Массачусетского технологического института и Центром наномедицины рака Marble.