НЬЮ-ЙОРК, 8 марта 2024 г. /PRNewswire/ — Исследование работы поверхностного рецептора иммунных клеток, называемого PD-1, показывает, как методы лечения, ограничивающие его действие, потенциально могут быть усилены для улучшения их противоракового эффекта, показывает новое исследование. Те же результаты также подтверждают экспериментальные стратегии лечения аутоиммунных заболеваний, при которых иммунная система атакует организм, поскольку стимулирование действия PD-1, а не его ограничение, потенциально может блокировать сверхактивный иммунный ответ.
Исследование, проведенное исследователями из Онкологического центра Перлмуттера NYU Langone Health и Оксфордского университета, будет опубликовано в онлайн-журнале Science Immunology 8 марта.
Результаты исследования связаны с иммунной системой организма, которая настроена атаковать инфицированные вирусом и раковые клетки, оставляя нормальные клетки в покое. Чтобы уберечь нормальные клетки от иммунной атаки, система использует «контрольные точки» — датчики на поверхности иммунных клеток, включая Т-клетки, которые отключают их или ослабляют активацию, когда они получают правильный сигнал. Иммунная система распознает опухоли как аномальные, но раковые клетки могут захватывать контрольные точки и отключать иммунные реакции.
Среди наиболее важных контрольных точек — белок, называемый рецептором запрограммированной гибели клеток 1 (PD-1), который отключается относительно новым классом лекарств, называемых ингибиторами контрольных точек, чтобы снова сделать опухоли «видимыми» для иммунной атаки. Такие лекарства, по крайней мере, в некоторой степени эффективны у трети пациентов с различными видами рака, говорят авторы исследования, но в этой области срочно ищут способы улучшить их эффективность и масштабы.
В то же время передача сигналов PD-1 замедляется при аутоиммунных заболеваниях, таких как ревматоидный артрит, волчанка и диабет 1 типа, так что действие неконтролируемых иммунных клеток вызывает воспаление, которое может повредить ткани. Агонисты, препараты, стимулирующие PD-1, сейчас демонстрируют многообещающие результаты в клинических испытаниях.
Многие иммунные контрольные точки представляют собой рецепторы на поверхности Т-клеток, которые переводят информацию о стыковке снаружи клетки в сигнальную часть рецептора внутри клетки. Соединение внеклеточной части PD-1 с внутренней частью представляет собой трансмембранный сегмент. Многие иммунные рецепторы функционируют парами, называемыми димерами, но на сегодняшний день считается, что PD-1 функционирует отдельно, а не в димерной форме.
Результаты исследования показали, что PD-1 образует димер за счет взаимодействия его трансмембранного сегмента. Исследователи говорят, что это открытие резко контрастирует с другими иммунными рецепторами, которые обычно образуют димеры через сегмент рецептора, находящийся вне клетки.
Дальнейшее тестирование иммунных клеток на мышах показало, что поощрение образования димеров PD-1, особенно в трансмембранном домене, но не в его внешних или внутренних областях, увеличивает его способность подавлять активность Т-клеток, в то время как уменьшение трансмембранной димеризации снижает способность PD-1 ингибировать активность Т-клеток. активность иммунных клеток.
«Наше исследование показывает, что рецептор PD-1 оптимально функционирует как димеры, управляемые взаимодействиями внутри трансмембранного домена на поверхности Т-клеток, вопреки догме о том, что PD-1 является мономером», — сказал ведущий исследователь и врач-ученый Эллиот. Филипс, доктор медицинских наук, ординатор внутренних болезней Медицинской школы Гроссмана Нью-Йоркского университета и Онкологического центра Перлмуттера. Филипс также является выпускником Института биомедицинских наук Вилчека при Нью-Йоркском университете.
«Наши результаты позволяют по-новому взглянуть на молекулярную работу белка иммунных клеток PD-1, который оказался решающим для разработки нынешнего поколения противораковой иммунотерапии и имеет важное значение для проектирования и разработки следующего поколения иммунотерапии для лечения рака». аутоиммунные заболевания», — сказал старший исследователь исследования и иммунолог Цзюнь Ван, доктор философии. Ван — доцент кафедры патологии Нью-Йоркского университета имени Гроссмана и Перлмуттера.
«Наша цель — использовать наши новые знания о функционировании PD-1, чтобы определить, помогает ли ослабление его димеризации или спаривания сделать противораковую иммунотерапию более эффективной, и, что не менее важно, посмотреть, помогает ли усиление его димеризации при разработке агонистов. препараты, которые успокаивают сверхактивные Т-клетки, подавляя воспаление, наблюдаемое при аутоиммунных заболеваниях», — сказал старший исследователь исследования и структурный биолог Сян-Пэн Конг, доктор философии. «В настоящее время исследовательские усилия сосредоточены на усилении взаимодействия PD-1 с его лигандами или сигнальными молекулами, участвующими в ингибировании действия Т-клеток.
«Наше новое исследование предполагает, что усилия по разработке более эффективных лекарств должны быть сосредоточены на увеличении или уменьшении димеризации PD-1 для управления функцией Т-клеток», — сказал Конг, профессор кафедры биохимии и молекулярной фармакологии Нью-Йоркского университета имени Гроссмана и Перлмуттера.
Среди других результатов исследования было то, что одно изменение в аминокислотной структуре трансмембранного сегмента может либо усиливать, либо ослаблять ингибирующую функцию PD-1 в иммунных ответах. Команда планирует дальнейшие исследования ингибиторов и агонистов PD-1, чтобы увидеть, смогут ли они адаптировать то, что, по их словам, является более эффективной, «рационально разработанной» терапией как для рака, так и для аутоиммунных заболеваний.
Финансовая поддержка нового исследования была предоставлена грантами Национального института здравоохранения R01AI125640, R37CA273333, T32AR069515 и T32GM007308. Дополнительная финансовая поддержка была предоставлена Медицинской школой Гроссмана Нью-Йоркского университета, грантом 100262Z/12/Z Фонда Кеннеди по исследованиям в области ревматологии; Грант Исследовательского совета Норвегии 275466 совместно с программой Марии Склодовской-Кюри; Грант Wellcome Trust 108869/Z/15/Z; Альянс исследований меланомы; и пилотная награда от Центра Колтона Нью-Йоркского университета по аутоиммунным заболеваниям. Ван работал оплачиваемым консультантом в компаниях RootPath Genomics, Bristol Myers Squibb и Hanmi Pharmaceutical, а также является основателем, акционером и консультантом Remunix. Эти интересы и отношения регулируются в соответствии с политикой NYU Langone Health.
Помимо Филипс, Вана и Конга, в этом исследовании участвовали также ведущие исследователи из Нью-Йоркского университета в Лангоне Цзя Лю и соисследователи Чарльз Нг, Ян Ахерн, Жуймин Пан, Кристина Луо, Александр Лейтнер, Чжихуа Цинь и Дэн Литтман, который также является Исследователь Медицинского института Говарда Хьюза. Среди других соавторов исследования — Аудун Квалвааг из Университета Осло, Норвегия; Александр Морч и старший исследователь Майкл Дастин из Оксфордского университета, Великобритания; Анна Точева из Медицинской школы Икан на горе Синай в Нью-Йорке; Хун Лян и Юн Чжоу из Техасского университета в Хьюстоне; Антонио Гарсиа-Эспана из Университета Ровира и Вирджили в Таррагоне, Испания; и Адам Мор из Колумбийского университета в Нью-Йорке.
ИССЛЕДОВАНИЕ ДОИ
10.1126/sciimmunol.ade6256
Запросы средств массовой информации:
Дэвид Марч
212-404-3528
[email protected]
ИСТОЧНИК Система здравоохранения Лангоне Нью-Йоркского университета
2024-03-08 19:00:00
1709925233
#Двойная #жизнь #ключевого #иммунного #белка #открывает #новые #стратегии #лечения #рака #аутоиммунных #заболеваний
