Эксперимент, который стал известен как испытание Человека-слона, начался одним весенним утром 2006 года, когда врачи лондонской больницы Нортвик-Парк ввели экспериментальное лекарство шести здоровым молодым мужчинам. Разработчики надеялись продать TGN-1412, генетически модифицированное моноклональное антитело, для лечения лимфоцитарного лейкоза и ревматоидного артрита, но они обнаружили, что всего через час мужчины стали беспокойными. «Они начали срывать с себя рубашки, жалуясь на лихорадку», — рассказал лондонскому таблоиду один из участников испытания, получивший плацебо. «Некоторые кричали, что их головы вот-вот взорвутся. После этого они начали терять сознание, их рвало и они корчились в своих кроватях». Головы некоторых субъектов раздулись до слоновьих размеров. В течение шестнадцати часов все шестеро были в отделении интенсивной терапии с полиорганной недостаточностью. Они едва пережили потенциально смертельную воспалительную реакцию, известную как цитокиновый шторм.
Испытание попало в заголовки газет и вызвало «шоковую волну» в научном сообществе, как позже написал один из разработчиков препарата. Последующий обзор обнаружил несколько небрежных медицинских записей и недостаточно квалифицированного врача, связанного с исследованием, но ничего, что могло бы объяснить главную загадку: препарат уже был испытан на грызунах и обезьянах. Лабораторные животные переносили дозы, которые — с поправкой на вес животных — в пятьсот раз превышали те, которые едва не убили молодых людей. Почему эксперименты на животных не предупредили ученых об опасности ТГН-1412?
Поскольку многие из наших генов являются общими с другими позвоночными, ученые обычно предполагали, что все, что вредит лабораторным животным, может нанести вред и людям. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов требует проведения доклинических испытаний, традиционно на двух видах нечеловеческих животных, прежде чем лекарства можно будет испытать на людях. Тем не менее, анализ более двух тысяч лекарств, проведенный в 2014 году, показал, что тесты на животных были «крайне непоследовательными» предикторами токсических реакций у людей и «немного лучше, чем то, что могло бы произойти просто случайно». Более восьмидесяти процентов новых лекарств терпят неудачу в фазе I и фазе II испытаний, когда их впервые испытывают на здоровых добровольцах и пациентах, а другие терпят неудачу в фазе III, которая представляет собой крупномасштабные испытания эффективности; по состоянию на 2009 год эти неудачные испытания на людях поглощали семьдесят пять процентов затрат на исследования и разработки лекарств. Пятнадцать процентов лекарств, в том числе популярные средства от таких состояний, как депрессия и артрит, оказываются опасными токсичными даже после того, как они одобрены FDA.
Когда исследования на лабораторных животных не могут предсказать реакции человека, ученые обычно тщательно изучают их на наличие ошибок (возможно, лаборанты загрязнили клеточные линии; возможно, им не удалось аутентифицировать реагенты) или обвиняют различия между видами. «Мышь — не человек» стало ходовой шуткой. Однако проблемы с экспериментами на животных гораздо глубже: некоторые исследования на стандартизированных лабораторных животных невозможно воспроизвести даже на идентично стандартизированных лабораторных животных. В 2012 году Природа Документ показал, что ученые Amgen, биотехнологической компании с многомиллиардным оборотом, потратили десятилетие, пытаясь повторить знаковые исследования на животных, и добились успеха только в одиннадцати процентах случаев. В следующем году на заседании наблюдательного совета Национального института здоровья Элиас Зерхуни, руководитель фармацевтической компании, руководивший Национальным институтом здравоохранения при администрации Буша, сравнил зависимость науки от исследований на лабораторных животных с массовой галлюцинацией. «Мы все выпили Kool-Aid, включая меня», — сказал он. «Пора перестать плясать вокруг проблемы». (Позже, после возмущения сторонников индустрии биомедицинских исследований, Зерхуни отказался от своих комментариев.)
Глобальная индустрия тестирования на животных стоит миллиарды долларов и продолжает расти. Ежегодно ученые проводят эксперименты на ста двадцати миллионах лабораторных мышей и крыс. Но по мере того, как отрасль продолжает расти, проблематичные результаты продолжают появляться. В мае прошлого года европейские ученые сообщили в журнале ПЛОС Биология что они провели идентичный эксперимент на идентичных мышах в трех разных лабораториях. Они обнаружили, что мыши вели себя по-разному в каждой обстановке, в результате чего они могли приписать только Рамсфельдскому «взаимодействию между известными, но также и неизвестными факторами, о которых мы даже не знаем». Можно ли по-прежнему доверять экспериментам на животных?
Ученые веками экспериментировали над животными, чтобы разгадать анатомические и физиологические загадки. В двадцатом веке исследователи использовали животных для калибровки терапевтических доз: например, одна «кроличья единица» представляла собой количество инсулина, необходимое для того, чтобы вызвать у кролика судороги. Однако животные одного и того же вида по-разному реагировали на лекарства, отчасти потому, что ученые приобрели их у заводчиков и любителей. Одно исследование, проведенное в сороковых годах, показало, что партия дифтерийного антитоксина защищала одних морских свинок от болезни, но не других, в зависимости от того, выращивались ли они на зеленых овощах или свекле. Британский медицинский журнал опубликовал статью под заголовком «Разыскиваются — стандартные морские свинки».
Многие ученые середины века считали лабораторных животных низшими существами, даже автоматами; некоторые надеялись получить из них «чистых» и «однородных» животных, как выразился генетик Кларенс Кук Литтл на слушаниях в Конгрессе в 1937 году. другой защищал потомство мышей от целого ряда микробов, а затем повторял этот процесс для многих поколений инбридинга. (Джеймс А. Рейньерс, впоследствии номинированный на Нобелевскую премию по физиологии и медицине, дошел до того, что хирургическим путем извлекал животных из чрева их матерей и выращивал их в герметичных стальных камерах; в 1949 г. Жизнь опубликовал фотографии обезьян в своей лаборатории и заявил: «Возможности исследований практически безграничны»).
Коммерческие поставщики продавали лабораторных животных самым разным ученым — генетикам, иммунологам, неврологам, онкологам — в толстых каталогах, в которых их технические характеристики описывались так, как если бы они были пробирками или горелками Бунзена. Стандарты сертификации и перевозки лабораторных животных были кодифицированы ЮНЕСКО. Эксперименты на стандартных лабораторных животных распространились по всему миру и привели к новому пониманию биологии человека, ускорили разработку революционных медицинских продуктов, таких как вакцины и лекарства от рака, и принесли исследователям лабораторных животных десятки Нобелевских премий.
Эксперименты на животных основывались на представлении о том, что люди и другие млекопитающие являются родственными существами, но для многих ученых это родство было исключительно физическим, а не умственным. Они были склонны отвергать идею о том, что у животных разум и эмоции сравнимы с нашими собственными, что утверждал Чарльз Дарвин в девятнадцатом веке, или о том, что «каждое живое существо является субъектом, живущим в своем собственном мире», как утверждали эстонцы. биолог Якоб Иоганн фон Икскюль, писал в 1934 году. Такие убеждения были даже карикатурно изображены как симптомы «зоофильного психоза», предполагаемого психического состояния, определенного в 1909 году как «чрезмерная и преувеличенная симпатия к низшим животным» и «заблуждение, что они преследуемый человеком».
Возможно, именно поэтому загадочные нарушения в ранних исследованиях не помешали экспериментам на лабораторных животных стать отраслевым стандартом. 1954 г. Природа Газета, например, сообщила, что, когда ученые вводили инбредным мышам седативные средства, инбредным мышам требовалось совершенно разное время, чтобы впасть в ступор, тогда как гибридные мыши реагировали на лекарства в течение более предсказуемого промежутка времени. Авторы пишут, что тот факт, что две мыши имеют почти идентичные гены, не означает, что у них разовьются одни и те же физические черты; они могут даже быть «поразительно более изменчивыми», чем генетически разнообразные мыши. В том же году в другой статье сообщалось, что лабораторные животные с почти неразличимыми генами имели совершенно разные структуры скелета — открытие, которое британский генетик Ганс Грюнеберг смутно обвинил в «неосязаемых факторах» и «случайностях развития». Но пока исследования на животных открывали новые биомедицинские идеи и методы лечения, было мало стимулов для размышлений о жизни лабораторных мышей.
Идиосинкразии лабораторных животных привлекли новое внимание после взрывной статьи Amgen в Природа, в 2012 году. В волне последующих статей другие ученые описали неудачи в воспроизведении опубликованных исследований в медицине, психологии и многих других областях. В 2014 году по мере роста беспокойства по поводу «кризиса репликации» в медицинском журнале БМЖ объявил исследования на животных «шаткой основой для прогнозирования пользы для человека». Растущее количество доказательств свидетельствовало о том, что на тело и поведение лабораторных животных влияло множество незаметных, неконтролируемых факторов.
Грызуны по-разному реагируют на экспериментальные препараты в зависимости от уровня фитоэстрогенов в их рационе, который может различаться в разных партиях от одного и того же поставщика. Их микробиомы, которые способствуют их иммунной функции, варьируются от продавца к продавцу и от лаборатории к лаборатории. Сегодня многие лабораторные мыши происходят от инбредной линии, известной как C57BL/6 или Black 6, которая произошла от пары, спаривавшейся в 1910-х или 20-х годах. Тем не менее, «не существует такой вещи, как мышь Black 6», — заявил недавно Джозеф Гарнер, профессор сравнительной медицины в Стэнфорде, когда мы говорили через Zoom. «В моей лаборатории есть мышь Black 6, на моей диете, в моих клетках, с моим шумовым воздействием, моим световым воздействием и моим техником. И буквально в лаборатории дальше по коридору мышь Black 6 отличается». Мечта таких ученых, как Литтл, о животных, полностью утративших свою индивидуальность, так и не сбылась.
Стандартные лабораторные условия оказывают влияние на животных, которых ученые пытаются изучать, потенциально искажая результаты. Согласно недавнему мета-анализу, опубликованному в соавторстве с Джорджией Мейсон, директором Кэмпбелловского центра изучения благополучия животных при Университете Гвельфа, которая наставляла Гарнера, стандартная клетка для лабораторных мышей — пластиковый контейнер размером с обувная коробка — отравляет ее обитателей и увеличивает риск их смерти. Эти клетки могут сделать их обитателей когнитивно пессимистичными, нарушить их сон и снизить их физиологическую устойчивость по сравнению с грызунами, которым предоставляется возможность рыть норы, исследовать и заниматься физическими упражнениями. Исследователи также обнаружили, что у мышей наблюдается всплеск гормонов стресса, когда их клетки перемещаются, и их поведение может меняться в зависимости от высоты, на которой их клетки сложены друг на друга. Температура окружающей среды в помещениях для лабораторных животных хоть и комфортна для человека, но вызывает у грызунов хронический тепловой стресс; Синди Бакмастер, бывший директор Центра сравнительной медицины в Медицинском колледже Бэйлора, сравнила их опыт с опытом человека, раздетого при температуре сорок пять градусов по Фаренгейту. Представьте себе исследование, в котором испытуемые хронически простужены, лишены сна, инбредны и содержатся в плену в стесненных условиях. Если бы испытуемыми были люди, научный истеблишмент отклонил бы такое исследование не только как неэтичное, но и как не относящееся к нормальной человеческой биологии. Тем не менее, если бы испытуемые не были людьми, исследование можно было бы считать абсолютно достоверным.
Джеффри Могил — нейробиолог из Университета Макгилла, изучающий восприятие боли. В 2010 году он и его сотрудники сняли мышей на видео до и после того, как им сделали уколы вызывающей боль уксусной кислоты. Они использовали отснятый материал для разработки «шкалы мышиной гримасы», которая использует выражение лица мыши для измерения уровня боли. Затем, в 2014 году, один из его постдоков рассказал ему о странном происшествии в лаборатории. Постдоктор вводил лабораторным мышам вызывающее боль химическое вещество, но мыши в ответ не облизывались. Затем он повернулся спиной, чтобы уйти, и они начали лизаться. «Они просто ждали, когда я выйду из комнаты», — сказал он Могилу.
Реакция мышей на боль, по словам Могила, казалась чем-то большим, чем просто бессмысленным рефлексом: они, казалось, приспосабливались к присутствию человека. «Люди на собраниях в течение ряда лет как бы шептались об этом, — сказал мне Могил. В серии последующих экспериментов его команда наблюдала меньше «болевых ощущений», когда рядом находился мужчина или даже футболка, которую носил мужчина. В редакционной статье, сопровождающей эти результаты, отмечалось их «чрезвычайно широкое значение для физиологических и поведенческих исследований». Когда Могил вернулся и проанализировал свою прошлую работу, он обнаружил, что во всех его экспериментах мыши демонстрировали более высокий болевой порог, когда с ними обращались мужчины-исследователи. Если это так, то исследования на животных обезболивающих или лекарств с болезненными побочными эффектами могут содержать систематические ошибки просто из-за состава персонала лаборатории.
