Дисфункция пути Wnt влияет на реакцию колоректального рака на иммунотерапию

Колоректальный рак (КРР) имеет различные клинические характеристики из-за гетерогенности опухоли. Микросателлитная нестабильность (MSI), присутствующая в 10–15% случаев CRC, указывает на иную клиническую траекторию, чем у пациентов с микросателлитной стабильностью (MSS). Примечательно, что пациенты с MSI, как правило, имеют лучшие результаты и хорошо реагируют на иммунотерапию, но не на химиотерапию. Причина этого неравенства и механизмы, управляющие MSI, оставались в значительной степени неизвестными.

Быстрое общение опубликовано в журнале Гены и болезнипролили свет на роль сигнального пути Wnt во влиянии на иммунный ответ пациентов с CRC.

Исследователи из Университета Нанкай обнаружили, что отклонения в этом пути могут повлиять на реакцию пациента на иммунотерапию, открывая путь к более индивидуальным стратегиям лечения. Они объединили данные транскриптома 425 пациентов с КРР, стремясь изучить основной механизм MSI.

Они обнаружили, что сигнальный путь Wnt, необходимый для различных клеточных процессов, демонстрирует признаки ингибирования у пациентов с MSI. Команда также отметила значительное снижение регуляции гена фермента репарации несоответствия MLH1 у этих пациентов. Интересно, что на экспрессию гена MLH1, имеющего решающее значение для репарации ДНК, влияла активность сигнального пути Wnt.

У пациентов с MSI канонический сигнальный путь Wnt был заметно подавлен, что приводило к уменьшению экспрессии фермента репарации ошибочного спаривания, MLH1. Это снижение экспрессии MLH1 лежит в основе дефектов системы репарации несоответствий, что является определяющей характеристикой MSI.

Одновременно исследование выявило у этих пациентов снижение регуляции SET, еще одного ключевого гена. Снижение экспрессии SET коррелировало с всплеском иммунной инфильтрации и активации, что указывает на усиление иммунного ответа. Интересно, что это исследование утверждает, что пациенты с MSI с такой сниженной экспрессией SET могут демонстрировать повышенную чувствительность к иммунотерапии, особенно к блокаде иммунных контрольных точек (ICB).

Сообщение указывает на то, что дисфункция передачи сигналов Wnt путь может быть движущая сила позади MSI в CRC. Снижение активности специфических факторов транскрипции приводило к снижению экспрессии MLH1, нарушая механизмы репарации ДНК. Кроме того, роль гена SET в модуляции иммунных ответов дает ценную информацию о том, почему пациенты с MSI могут лучше реагировать на иммунотерапию.

Предоставлено TranSpread