Длительное применение нового препарата от БАС замедляет прогресс заболевания у некоторых

Длительное применение тоферсена замедляет прогрессирование заболевания БАС у людей с генетическим подтипом и дает надежду на лечение других форм БАС.

Исторически сложилось так, что люди с боковым амиотрофическим склерозом (БАС) испытывают неуклонное снижение неврологических функций, что в конечном итоге лишает их способности двигаться, говорить, есть или дышать.

Теперь исследователи из Медицинской школы Вашингтонского университета в Сент-Луисе и их коллеги сообщают, что долгосрочное использование тоферсена, нового препарата, одобренного Управлением по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) для лечения генетической формы этого смертельного заболевания, задерживает прогрессирование симптомов и смерть и примерно у четверти участников приводит к стабилизации или улучшению.

Новые открытия в JAMA Неврология предоставить долгосрочные результаты последующего наблюдения фазы 3 исследования тоферсена и его открытого расширения, проводимых совместно с WashU Medicine, которые послужили основой для одобрения FDA в 2023 году препарата для лечения этой редкой формы БАС.

«Остановить прогрессирование заболевания и добиться улучшения в течение трех-пяти лет — это неслыханно при этом типе БАС», — говорит первый автор Тимоти М. Миллер, профессор неврологии в медицинском университете Вашингтона и содиректор Центра БАС медицинского университета Вашингтонского университета.

“Тоферсен показывает преимущества по сравнению с тем, что мы ожидаем увидеть для этих участников: около 25% участников испытывают улучшение. Эти результаты вселяют надежду, что мы сможем изменить траекторию этого разрушительного заболевания, и мы оптимистичны, что сможем сделать то же самое для других форм БАС”.

Тоферсен предназначен для лечения БАС, вызванного вариантами гена SOD1, на долю которого приходится около 2% случаев БАС. Более ранние результаты исследования фазы 3 показали, что препарат уменьшает нейродегенерацию, и побудили FDA одобрить препарат в 2023 году в рамках ускоренной процедуры одобрения. Препарат, разработанный специально для этого типа БАС и частично основанный на исследованиях, проведенных в WashU Medicine, блокирует выработку мутировавшего белка SOD1.

Теперь новые данные о долгосрочном использовании тоферсена показывают, что примерно за три года лечения примерно у четверти участников одной исследовательской группы наблюдалась стабилизация симптомов и даже функциональное улучшение силы хвата и дыхательной функции.

В 2023 году Рики Маллой, которому тогда был 41 год и который работал сантехником в течение 20 лет, узнал, что у него SOD1-ALS, несмотря на отсутствие семейного анамнеза этого заболевания. После более чем года поисков ответов у разных специалистов его направили в Центр БАС WashU Medicine, где ему поставили диагноз и прописали тоферсен, который на тот момент только что был одобрен FDA. Препарат вводят ежемесячно путем инъекции непосредственно в жидкость, окружающую спинной мозг.

«Я принимаю препарат уже два года и чувствую себя довольно хорошо», — говорит Маллой. “У меня гораздо меньше мышечных спазмов и судорог в ногах – это очень помогло. Моя команда физиотерапевтов добавила больше упражнений и ходьбы, и даже подниматься по лестнице становится легче. Моя цель – снова встать на цыпочки. Теперь я наращиваю силу, а не просто поддерживаю ее”.

Около 20 000 человек в США живут с БАС, также известным как болезнь Лу Герига. Болезнь убивает нервные клетки, которые контролируют мышцы, необходимые для ходьбы, разговора, глотания и дыхания. Средняя продолжительность жизни пациентов с SOD1-ALS составляет два-три года с момента появления симптомов.

По словам Миллера и соавтора Роберта Бучелли, профессора неврологии и содиректора Медицинского центра БАС WashU, по сравнению с историческими знаниями о прогрессировании заболевания БАС, улучшение состояния таких пациентов, как Маллой, получающих тоферсен, меняет жизнь.

«Реакция пациентов на тоферсен варьируется — это не панацея для всех», — говорит Бучелли. «Но для тех пациентов, у которых действительно есть существенный ответ, тот факт, что они могут сохранить независимость, которая у них была, когда они принимали препарат, является чудом».

Маллой продемонстрировал достаточное улучшение, поэтому недавно он перенес операцию по полной замене коленного сустава, на которую ему сказали больше года назад, что он не имеет права на нее, потому что его БАС был слишком тяжелым.

«Путь Рика по диагностике был чрезвычайно трудным и остается одним из самых сложных испытаний, с которыми мы когда-либо сталкивались», — говорит его жена Дженни Маллой, отмечая, что ее муж более года посещал многих специалистов, прежде чем их направили в WashU Medicine.

“Связь с командой WashU Medicine стала поворотным моментом, в котором мы так отчаянно нуждались. Мы невероятно благодарны врачам и исследователям, которые посвятили свою карьеру поиску лекарства от БАС. Их неустанный поиск ответов пролил свет на то, что когда-то казалось темным и неопределенным путем. Это лекарство представляет собой нечто большее, чем просто лечение, оно дает надежду, прогресс и новую веру в то, что лечение возможно”.

Тоферсен — это тип препарата, называемый антисмысловым олигонуклеотидом, который вмешивается в активность целевого белка, в данном случае СОД1. Миллер и его коллеги Дон Кливленд из Калифорнийского университета в Сан-Диего и Ричард Смит из Центра неврологических исследований в Сан-Диего вместе с сотрудниками биотехнологической компании Ionis Pharmaceuticals стали пионерами в разработке антисмысловых олигонуклеотидов в качестве потенциального лечения SOD1-ALS. Тот же подход используется для воздействия на другие повреждающие белки при других формах БАС и других нейродегенеративных заболеваниях.

Биотехнологические компании Biogen и Ionis Pharmaceuticals вместе с лабораторией Миллера разработали антисмысловой олигонуклеотид SOD1, названный тоферсеном, также известный под торговой маркой Qalsody. Компания Biogen профинансировала клинические исследования препарата. Клиническое исследование фазы 3 длилось шесть месяцев и сравнивало участников, получавших тоферсен, с участниками, получавшими плацебо. В конце шестимесячного периода всем участникам была предоставлена возможность получать тоферсен в рамках открытой продленной терапии. Сорок шесть из первоначальных 108 участников клинического исследования завершили исследование через 3,5–5,5 лет наблюдения, в зависимости от того, когда они были включены в исследование.

Исследователи увидели улучшение силы и функций примерно у четверти участников группы раннего начала, которые продолжили открытое продление курса, и пришли к выводу, что у участников, получавших тоферсен, в целом наблюдалось гораздо более медленное прогрессирование заболевания БАС по сравнению с типичным БАС. Тоферсен также продлил выживаемость по сравнению с ожидаемым естественным течением заболевания. Обычно пациенты с SOD1-ALS живут чуть более двух лет после появления симптомов, тогда как по крайней мере половина участников исследования были живы к концу исследования почти через пять лет от его начала.

Хотя ни одно из различий между двумя группами — теми, кто принимал тоферсен в течение первых шести месяцев, и теми, кто принимал плацебо в течение шести месяцев, а затем перешел на тоферсен, когда началось открытое продление курса, — не достигло статистической значимости через три года, численные тенденции были в пользу тех, кто начал прием препарата раньше. В то же время тот факт, что участники обеих групп чувствуют себя лучше, чем ожидалось, по сравнению со знанием типичного естественного течения заболевания, является еще одним свидетельством эффективности тоферсена.

Отсутствие статистически значимой разницы между двумя группами через три года, вероятно, связано с дизайном исследования, который позволял всем участникам, начавшим принимать плацебо, получать тоферсен через шесть месяцев. Авторы предположили, что эта относительно небольшая разница в продолжительности лечения тоферсеном в течение нескольких лет может затруднить обнаружение разницы между группами раннего и позднего начала, даже несмотря на то, что в обеих группах наблюдалось более медленное прогрессирование заболевания по сравнению с типичным прогрессированием SOD1-ALS.

Наиболее распространенными побочными эффектами были головная боль, процедурная боль, падение, боль в спине и боль в конечностях. У девяти участников (9%) наблюдались более серьезные неврологические побочные эффекты, преимущественно воспалительного характера, которые успешно лечились с помощью дополнительных методов лечения.

Новое многоцентровое клиническое исследование для оценки эффективности тоферсена в предотвращении или замедлении SOD1-ALS проводится для людей, о которых известно наличие вариантов гена SOD1, но у которых еще нет симптомов заболевания. Бучелли возглавляет исследование в медицинском центре WashU.

«Мы благодарны многим людям, которые помогли сделать тоферсен успешным и доступным средством лечения SOD1-ALS: спонсорам, научным коллегам, исследователям клинических исследований, другим партнерам и особенно участникам исследования, которые посвятили так много времени и усилий этому исследованию», — говорит Миллер.

Biogen профинансировала исследование и предоставила препарат для клинических испытаний. Соавторами издания являются несколько сотрудников компании.

Миллер сообщает о гонораре за консалтинг от Biogen и в прошлом входил в консультативный совет компании. Бучелли сообщает, что работал в консультативных советах Biogen, а также в качестве оплачиваемого консультанта и члена руководящего комитета ATLAS для Biogen. Вашингтонский университет не имеет финансовой заинтересованности в Тоферсене.

Источник: Вашингтонский университет в Сент-Луисе